Carcinogen-induced DNA adducts amplify APOBEC mutagenesis through nucleotide excision repair

癌症通常始于我们细胞内部的指令——即DNA——发生了混乱。这些错误，或称突变，可能由外部力量（如烟草烟雾）引起，也可能是由于人体自身的内部机制发生故障所致。长期以来，科学家一直认为这些不同的损伤来源是各自独立作用的，就像两个用不同颜料粉刷墙壁的人，但从未混用彼此的画笔。一组被称为APOBEC的酶，作为一种天然防御系统，在对抗病毒时可能会意外地导致DNA突变，并留下特定的错误模式。另一种损伤源自烟草烟雾中的致癌物，它们会在DNA上留下各自独特的化学标记。主流观点认为，这两个过程只是简单地叠加了各自的影响，从而产生一种两种不同类型损伤的混合物。

一项新研究挑战了这一观点，表明这两股力量实际上可以协同作用，使情况变得更加糟糕。研究人员专注于烟草烟雾中发现的一种名为4-nitroquinoline 1-oxide的化学物质，它被用作烟雾如何损伤细胞的模型。他们发现，当这种化学物质攻击DNA时，它不仅仅是创造出自己的一套突变。相反，它造成的损伤会触发一种细胞修复过程，而这一过程会意外地将DNA暴露给APOBEC酶。这种相互作用导致APOBEC酶进入过载状态，引发大规模的突变潮，而如果仅由其中一个因素单独作用，这种现象是不会发生的。这一发现表明，癌症的发展不仅仅是独立部分的加总，而是一种复杂的相互作用，其中一种类型的损伤会放大另一种。

研究人员通过让细胞暴露于这种与烟草相关的化学物质下，并观察突变是如何展开的，来测试这一想法。他们发现，化学物质的暴露并没有显著增加由该化学物质本身引起的特定突变。相反，它极大地增加了由APOBEC酶引起的突变。在活体动物实验中，这种组合导致口腔癌的发病率显著上升。这种放大的关键在于细胞如何尝试修复损伤。当化学物质在DNA链上制造出一个体积较大的标记时，细胞会使用一套修复系统来切除受损的部分。这个过程会在DNA链上留下一个微小的、暂时的缺口，从而产生一段短的单链DNA。这个暴露的缺口恰好是APOBEC酶附着并开始改变遗传密码所需要的。

为了理解这种效应的规模，团队仔细观察了新突变的模式。他们发现许多APOBEC突变是以成对的形式出现的，紧挨在一起位于DNA链上，通常距离在32个构建块以内。研究人员将这些孪生突变命名为“didyma”，这是一个希腊语单词，意为“双胞胎”，以区别于看起来不同的其他类型的聚集突变。这些孪生突变并非随机出现的；它们只有在化学物质存在、APOBEC酶活跃且细胞修复系统正常工作时才会出现。当研究人员阻断修复系统或移除该酶时，这些孪生突变就消失了。这证实了修复过程是连接化学损伤与酶活性之间的桥梁。

研究还观察了人类肿瘤，以了解这种现象是否发生在真实的人类身上。通过分析肺癌和头颈部癌的遗传密码，研究人员发现，与非吸烟者相比，吸烟者的肿瘤中这类孪生突变的水平要高得多。这种模式不仅限于癌症，在吸烟者的正常肺组织中也发现了这种现象，这表明这种危险的相互作用在肿瘤形成之前很久就已经开始了。研究结果还延伸到了其他类型的肿瘤，因为研究人员也在一些与烟草没有明显联系的肿瘤中发现了这些孪生突变。

这项工作从根本上改变了人们对癌症基因组形成方式的理解。它表明，外部致癌物和内部酶并不只是并排作用，它们可以以一种倍增损伤的方式进行相互作用。烟雾中的化学损伤创造了开口，而体内的防御酶则趁虚而入，制造了错误。这种协同作用意味着，肿瘤中的总突变数量可能远大于各部分单独作用之和。通过识别这种特定的机制及其留下的独特孪生突变特征，这项研究为环境因素如何劫持正常的细胞过程来驱动癌症发展提供了更清晰的图景。研究结果表明，从健康细胞到肿瘤的旅程涉及外部威胁与内部防御之间的一场动态对话，其中对一种威胁的反应可能会在无意中助长另一种威胁。