Carcinogen-induced DNA adducts amplify APOBEC mutagenesis through nucleotide excision repair

Il cancro spesso inizia quando le istruzioni all'interno delle nostre cellule, scritte nel DNA, vengono rimescolate. Questi errori, o mutazioni, possono essere causati da forze esterne come il fumo di tabacco o dal malfunzionamento dei meccanismi interni del corpo stesso. Per molto tempo, gli scienziati hanno considerato queste diverse fonti di danno come agenti che agiscono separatamente, come due persone che dipingono una parete con colori diversi ma che non mescolano mai i propri pennelli. Un gruppo di enzimi, noti come APOBEC, agisce come un sistema di difesa naturale che può accidentalmente mutare il DNA mentre combatte i virus, lasciando dietro di sé un particolare schema di errori. Un'altra fonte di danno proviene dai carcinogeni nel fumo di tabacco, che lasciano le proprie impronte chimiche distinte sul DNA. L'idea prevalente era che questi due processi si limitassero ad aggiungere i propri effetti, creando una miscela di due tipi separati di danno.

Un nuovo studio mette in discussione questa visione, mostrando che queste due forze possono in realtà lavorare insieme per peggiorare drasticamente la situazione. I ricercatori si sono concentrati su una sostanza chimica specifica presente nel fumo di tabacco, chiamata 4-nitroquinoline 1-ossido, che funge da modello per il modo in cui il fumo danneggia le cellule. Hanno scoperto che quando questa sostanza attacca il DNA, non crea semplicemente il proprio insieme di mutazioni. Invece, il danno che provoca innesca un processo di riparazione cellulare che espone accidentalmente il DNA agli enzimi APOBEC. Questa interazione fa sì che gli enzimi APOBEC vadano in sovraccarico, creando un'ondata massiccia di mutazioni che non si verificherebbero se i due fattori agissero da soli. Questo risultato suggerisce che il modo in cui il cancro si sviluppa non è solo la somma di parti indipendenti, ma un'interazione complessa in cui un tipo di danno amplifica un altro.

I ricercatori hanno testato questa idea esponendo le cellule alla sostima chimica legata al tabacco e osservando come si srotolavano le mutazioni. Hanno scoperto che l'esposizione alla sostanza chimica non aumentava significativamente le mutazioni specifiche solitamente causate dalla sostanza stessa. Inveve, aumentava drasticamente le mutazioni causate dagli enzimi APOBEC. In esperimenti condotti su animali viventi, questa combinazione ha portato a un aumento significativo dello sviluppo di tumori orali. La chiave di questa amplificazione risiede nel modo in cui la cellula cerca di riparare il danno. Quando la sostività chimica crea un segno ingombrante sul filamento di DNA, la cellula utilizza un sistema di riparazione per rimuovere la sezione danneggiata. Questo processo lascia dietro di sé un piccolo, temporaneo vuoto nel filamento di DNA, creando un breve pezzo di DNA a singolo filamento. Questo spazio esposto è esattamente ciò di cui gli enzimi APOBEC hanno bisogno per attaccarsi e iniziare a mutare il codice genetico.

Per comprendere l'entità di questo effetto, il team ha esaminato da vicino i modelli delle nuove mutazioni. Hanno scoperto che molte delle mutazioni APOBEC apparivano in coppie, situate molto vicine tra loro sul filamento di DNA, spesso entro una distanza di 32 unità costruttive. I ricercatori hanno chiamato queste mutazioni gemelle "didima", un termine greco che significa gemelli, per distinguerle da altri tipi di mutazioni raggruppate che hanno un aspetto diverso. Queste mutazioni gemelle non erano casuali; apparivano solo quando la sostanza chimica era presente, l'enzima APOBEC era attivo e il sistema di riparazione cellulare era in funzione. Quando i ricercatori hanno bloccato il sistema di riparazione o rimosso l'enzima, le mutazioni gemelle sono scomparse. Ciò ha confermato che il processo di riparazione era il ponte che collegava il danno chimico all'attività dell'enzima.

Lo studio ha anche esaminato i tumori umani per vedere se questo fenomeno accade nelle persone reali. Analizzando il codice genetico dei tumori polmonari e della testa e del collo, i ricercatori hanno scoperto che i tumori dei fumatori presentavano livelli molto più alti di queste mutazioni gemelle rispetto ai tumori dei non fumatori. Questo schema non era limitato al cancro; è stato trovato anche nel tessuto polmonare normale dei fumatori, suggerendo che questa pericolosa interazione inizi precocemente, molto prima che si formi un tumore. Le scoperte vanno oltre i tumori legati al fumo, poiché i ricercatori hanno individuato queste mutazioni gemelle anche in altri tipi di tumori che non hanno un evidente legame con il tabacco.

Questo lavoro sposta fondamentalmente la comprensione di come vengono plasmati i genomi tumorali. Dimostra che i carcinogeni esterni e gli enzimi interni non agiscono solo fianco a fianco; possono interagire in un modo che moltiplica il danno. Il danno chimico del fumo crea l'apertura, e le difese del corpo corrono a ripararla, commettendo l'errore. Questa sinergia significa che il numero totale di mutazioni in un tumore può essere molto superiore alla somma delle singole parti. Identificando questo specifico meccanismo e la sua firma unica di mutazioni gemelle, lo studio fornisce un quadro più chiaro di come i fattori ambientali possano dirottare i normali processi cellulari per guidare lo sviluppo del cancro. I risultati indicano che il viaggio da una cellula sana a un tumore coinvolge una conversazione dinamica tra minacce esterne e difese interne, dove la risposta a una minaccia può involontariamente alimentare un'altra.