MiRNA let-7a-5p Ameliorates Pulmonary Fibrosis by Suppressing TGFBR1-Mediated Endothelial-to-Mesenchymal Transition

صُممت الرئتان لتكونا رقيقتين، عبارة عن شبكة واسعة من الأكياس رقيقة الجدران حيث يتسلل الأكسجين من الهواء إلى الدم. وعندما يعمل هذا النظام، فإنه يكون غير مرئي. ولكن في حالة تُعرف باسم التليف الرئوي مجهول السبب، تتحول أنسجة الرئة ببطء إلى مادة سميكة تشبه الندبات، مما يؤدي إلى تصلب العضو حتى يعجز عن التنفس. هذا المرض مميت، وبالنسبة لأولئك الذين يعانون منه، فإن العلاجات الحالية لا تقدم سوى راحة محدودة. لطالما ركز العلماء على كيفية تحلل الخلايا التي تبطن الأكياس الهوائية وكيف تصبح الخلايا التي تبني أنسجة الندبة مفرطة النشاط. ومع ذلك، يشير خط بحثي أحدث إلى أن المشكلة قد تبدأ أيضًا في الأوعية الدموية. داخل هذه الأوعية، توجد خلايا تسمى الخلايا البطانية التي تشكل عادةً حاجزًا ناعمًا وواقيًا. وفي هذا المرض، يبدو أن بعض هذه الخلايا تفقد هويتها، وتتخلى عن طبيعتها الواقية لتتحول إلى الخلاكن ذاتها التي تخلق الندبات. هذه العملية، المعروفة باسم التحول من النوع البطاني إلى النوع الميزنشيمي، بدأت تُعرف كخطوة حاسمة في كيفية تمكن المرض.

كما بحث الباحثون في حزم صغيرة تسمى الإكسوسومات (Exosomes) التي تنتقل عبر الدم. هذه عبارة عن حويصلات صغيرة تطلقها الخلايا وتحمل رسائل في شكل مادة وراثية، وتحديدًا جزيئات صغيرة تُعرف باسم "microRNAs". تعمل هذه الجزيئات مثل المفاتيح التي يمكنها تشغيل أو إيقاف جينات أخرى. والسؤال الذي دفع هذا الدراسة الجديدة هو ما إذا كانت هذه الرسائل المتنقلة تلعب دورًا في تحول خلايا الأوعية الدموية والندبات اللاحقة في الرئتين. وقد سعى الفريق لمعرفة ما إذا كان هناك microRNA محدد، يسمى let-7a-5p، مفقودًا لدى المرضى المصابين بالمرض وهل استعادته يمكن أن يوقف الضرر.

بدأ التحقيق بالنظر في دم الأشخاص المصابين بالتليف الرئوي مجهول السبب ومقارنته بدم الأفراد الأصحاء. ووجد الباحثون أن مستويات let-7a-5p داخل الإكسوسومات التي تدور في الدم كانت أقل بشكل ملحوظ لدى المرضى. لم يكن هذا الانخفاض في المستويات عشوائيًا؛ بل ارتبط بمدى شدة المرض لدى كل شخص. ولفهم سبب أهمية ذلك، لجأ العلماء إلى تجارب مخبرية باستخدام خلايا بشرية من الأوعية الدموية للرئة. واكتشفوا أن هذا الـ microRNA المحدد له هدف مباشر: وهو بروتين على سطح الخلايا يسمى TGFBR1. يعمل هذا البروتين كمستقبل لإشارة تخبر الخلايا بتغيير سلوكها. وأظهر الباحثون أن let-7a-5p يرتبط عادةً بالتعليمات الخاصة بصنع هذا المستقبل، مما يمنع الخلية فعليًا من إنتاج الكثير منه.

وعندما قام الباحثون بحظر let-7a-5p في المختبر، بدأت الخلايا في التغير. فقد توقفت عن التصرف كخلايا أوعية دموية وبدأت تتصرف مثل خلايا تكوين الندبات التي تقود المرض. فقدت الخلايا علامات كونها خلايا أوعية دموية واكتسبت علامات كونها أنسجة ندبية، وهو تحول تم تأكيده من خلال التغيرات في البروتينات التي أنتجتها. وعلى العكس من ذلك، عندما أضاف العلماء المزيد من الـ microRNA مرة أخرى إلى الخلايا، توقف التحول. ظلت الخلايا في حالتها الصحية، مقاومة للإشارات التي تدفعها عادةً نحو التحول إلى أنسجة ندبية. ولم يقتصر هذا التأثير على خلايا الأوعية الدموية وحدها؛ فعند وضع هذه الخلايا بالقرب من خلايا بطانة الرئة، أرسلت خلايا الأوعية الدموية الصحية، المحمية بواسطة الـ microRNA، إشارات ساعدت في منع خلايا الرئة المجاورة من التحول إلى أنسجة ندبية أيضًا.

ولرؤية ما إذا كانت هذه النتائج ستظل قائمة في نظام حي، استخدم الباحثون نموذجًا للفئران حيث تم إتلاف الرئتين لمحاكاة المرض البشري. وقاموا بإعطاء نسخة اصطناعية من الـ microRNA لهذه الفئران. وكانت النتائج واضحة: طورت الفئران المعالجة ندبات أقل بكثير في رئتيها مقارنة بتلك التي لم تتلقَ العلاج. ظلت رئتاها أكثر مرونة، وتحسنت قدرتها على التنفس. وأظهر التحليل التفصيلي أن العلاج نجح في وقف تحول خلايا الأوعية الدموية وقلل من نشاط مسار الإشارات الذي يقود عملية التندب.

تخلص الدراسة إلى أن المستويات المنخفضة من هذا الـ microRNA المحدد في الدم هي علامة على تطور المرض، مما يشير إلى أنه يمكن أن يعمل كعلامة لتتبع كيفية تقدم الحالة. والأهم من ذلك، أن العمل يوضح أن استعادة هذا الجزيء المفقود يمكن أن يوقف خلايا الأوعية الدموية من التحول إلى خلايا مكونة للندبات، وبالتالي إبطاء تطور التليف. وبينما يشير البحث إلى طريقة جديدة محتملة لعلاج المرض من خلال استهداف هذا المفتاح الجزيئي المحدد، إلا أن النتائج تظل ضمن نطاق التجارات التي أجريت. وتؤسس الدراسة رابطًا واضحًا بين فقدان هذا المنظم الجيني، وتحول خلايا الأوعية الدموية، وتصلب الرئتين، مما يوفر مسارًا ملموسًا لفهم كيفية انتشار المرض وكيف يمكن إيقافه.