MiRNA let-7a-5p Ameliorates Pulmonary Fibrosis by Suppressing TGFBR1-Mediated Endothelial-to-Mesenchymal Transition

폐는 산소가 공기 중에서 혈액으로 미끄러져 들어갈 수 있도록 얇은 벽을 가진 거대한 주머니들의 네트워크인, 매우 섬세하게 설계되었습니다. 이 시스템이 제대로 작동할 때, 그것은 보이지 않습니다. 하지만 특발성 폐섬유증이라고 알려진 질환에서는, 폐 조직이 서서히 두꺼운 흉터 같은 물질로 변하며, 장기를 딱딱하게 만들어 더 이상 숨을 쉴 수 없게 만듭니다. 이 질병은 치명적이며, 이를 앓는 사람들에게 현재의 치료법은 제한적인 완화만을 제공합니다. 과학자들은 오랫동안 폐포를 구성하는 세포들이 어떻게 무너지는지, 그리고 흉터 조직을 만드는 세포들이 어떻게 과활성화되는지에 초점을 맞춰왔습니다. 그러나 새로운 연구 방향은 문제가 혈관에서도 시작될 수 있음을 시사합니다. 이 혈관 내부에는 정상적으로 매끄럽고 보호적인 장벽을 형성하는 내피세포라고 불리는 세포들이 있습니다. 이 질환에서, 이러한 세포들 중 일부는 정체성을 잃고, 보호적인 본성을 버리며, 흉터를 만드는 바로 그 세포로 변하는 것처럼 보입니다. 내피-중간엽 전환(endothelial-to-mesenchymal transition)이라고 알려진 이 과정은 질병이 자리 잡는 데 있어 결정적인 단계로 인식되고 있습니다.

연구자들은 또한 혈액을 통해 이동하는 엑소좀이라는 작은 꾸러미들을 조사해 왔습니다. 이것들은 세포에서 방출되는 작은 소낭으로, 유전 물질, 구체적으로는 microRNA라고 알려진 작은 분자들의 형태로 메시지를 전달합니다. 이 분자들은 다른 유전자들을 켜거나 끌 수 있는 스위치처럼 작용합니다. 이 새로운 연구를 이끄는 질문은, 이 이동하는 메시지들이 혈관 세포의 변형과 그에 따른 폐의 흉터 형성에 역할을 하는가 하는 것이었습니다. 연구팀은 특정 microRNA인 let-7a-5p가 이 질환을 가진 환자들에게서 결핍되어 있는지, 그리고 이를 복구하는 것이 손상을 멈출 수 있는지 확인하기 위해 연구를 시작했습니다.

조사는 특발성 폐섬유증 환자들의 혈액을 건강한 개인의 혈액과 비교하는 것으로 시작되었습니다. 연구자들은 혈액 속을 순환하는 엑소좀 내의 let-7a-5p 수치가 환자들에게서 현저히 낮다는 것을 발견했습니다. 이러한 수치의 감소는 무작위가 아니었습니다. 이는 각 개인의 질병 중증도와 상관관계가 있었습니다. 이 현상이 왜 중요한지 이해하기 위해, 과학자들은 폐 혈관의 인간 세포를 이용한 실험실 실험으로 눈을 돌렸습니다. 그들은 이 특정 microRNA가 직접적인 표적을 가지고 있다는 것을 발견했는데, 그것은 세포 표면에 있는 TGFBR1이라는 단백질입니다. 이 단백질은 세포에게 행동을 바꾸라는 신호를 전달하는 수신기 역할을 합니다. 연구자들은 let-7-a-5p가 정상적으로 이 수신기를 만드는 지침에 결합하여, 세포가 이를 너무 많이 생산하는 것을 효과적으로 막는다는 것을 보여주었습니다.

연구자들이 실험실에서 let-7a-5p를 차단했을 때, 세포들은 변하기 시작했습니다. 세포들은 혈관 세포처럼 행동하는 것을 멈추고, 질병을 유발하는 흉터 형성 세포처럼 행동하기 시작했습니다. 세포들은 혈관 세포로서의 표식을 잃고 흉터 조직으로서의 표식을 얻었으며, 이러한 변화는 그들이 생성하는 단백질의 변화를 통해 확인되었습니다. 반대로, 과학자들이 세포에 더 많은 microRNA를 다시 넣어주었을 때, 그 변형은 중단되었습니다. 세포들은 건강한 상태를 유지하며, 보통 그들을 흉터 조직으로 몰아넣는 신호들에 저항했습니다. 이 효과는 혈관 세포에만 국한되지 않았습니다. 이 세포들을 폐의 내포 세포(lung lining cells) 근처에 두었을 때, microRNA에 의해 보호된 건강한 혈관 세포들은 이웃한 폐 세포들 또한 흉터로 변하는 것을 막는 데 도움이 되는 신호를 보냈습니다.

이러-결과가 살아있는 생명체에서도 사실인지 확인하기 위해, 연구자들은 인간의 질병을 모방하도록 폐가 손상된 마우스 모델을 사용했습니다. 그들은 이 쥐들에게 합성된 버전의 microRNA를 투여했습니다. 결과는 명확했습니다. 치료를 받은 쥐들은 치료를 받지 않은 쥐들에 비해 폐에 훨씬 적은 흉터 조직이 생겼습니다. 그들의 폐는 더 유연하게 유지되었고, 호흡 능력도 향상되었습니다. 상세한 분석 결과, 치료는 혈관 세포가 변형되는 것을 성공적으로 막았으며 흉터 과정을 주도하는 신호 경로의 활성을 감소시켰습니다.

연구는 이 특정 microRNA의 낮은 수치가 질병 진행의 징후라는 결론을 내리며, 이는 질환이 어떻게 진행되는지 추적하는 표지자로 쓰일 수 있음을 시사합니다. 더 중요한 것은, 이 결핍된 분자를 복구하는 것이 혈관 세포가 흉터 형성 세포로 변하는 것을 막아, 결과적으로 섬유화를 늦출 수 있음을 이 작업이 입증했다는 점입니다. 비록 이 연구가 이 특정 분자 스위치를 표적으로 삼는 새로운 치료법의 가능성을 제시하고 있지만, 그 결과는 수행된 실험의 범위 내에 머물러 있습니다. 이 연구는 이 유전적 조절자의 상실, 혈관 세포의 변형, 그리고 폐의 딱딱해짐 사이의 명확한 연결 고리를 확립함으로써, 질병이 어떻게 퍼지는지 그리고 어떻게 멈출 수 있는지에 대한 구체적인 경로를 제시합니다.