MiRNA let-7a-5p Ameliorates Pulmonary Fibrosis by Suppressing TGFBR1-Mediated Endothelial-to-Mesenchymal Transition

Die Lungen sind darauf ausgelegt, zart zu sein, ein riesiges Netzwerk aus dünnwandigen Säcken, durch die Sauerstoff aus der Luft in das Blut gleitet. Wenn dieses System funktioniert, ist es unsichtbar. Doch bei einer als idiopathische pulmonale Fibrose bekannten Erkrankung verwandelt sich das Lungengewebe langsam in dickes, narbenähnliches Material, das das Organ versteift, bis es nicht mehr atmen kann. Diese Krankheit ist tödlich, und für diejenigen, die an ihr leiden, bieten die derzeitigen Behandlungen nur begrenzte Linderung. Wissenschaftler haben sich lange darauf konzentriert, wie die Zellen, die die Luftsäcke auskleiden, zerfallen und wie die Zellen, die Narbengewebe aufbauen, überaktiv werden. Eine neuere Forschungsrichtung legt jedoch nahe, dass das Problem auch in den Blutgefäßen beginnen kann. In diesen Gefäßen befinden sich Zellen, die Endothelzellen genannt werden und normalerweise eine glatte, schützende Barriere bilden. Bei dieser Krankheit scheinen einige dieser Zellen ihre Identität zu verlieren, ihre schützende Natur abzulegen und sich in genau jene Zellen zu verwandeln, die Narben erzeugen. Dieser Prozess, bekannt als endotheliale-mesenchymale Transition, wird zunehmens als ein entscheidender Schritt anerkannt, wie die Krankheit Fuß fasst.

Forscher haben auch nach winzigen Paketen namens Exosomen gesucht, die durch das Blut reisen. Dies sind kleine Vesikel, die von Zellen freigesetzt werden und Nachrichten in Form von genetischem Material transportieren, speziell kleiner Moleküle, die als microRNAs bekannt sind. Diese Moleküle wirken wie Schalter, die andere Gene an- oder ausschalten können. Die Frage, die diese neue Studie antrieb, war, ob diese reisenden Nachrichten eine Rolle bei der Transformation von Blutgefäßzellen und der anschließenden Vernarbung der Lunge spielen. Das Team setzte sich zum Ziel zu untersuchen, ob eine spezifische microRNA namens let-7a-5p bei Patienten mit der Krankheit fehlte und ob die Wiederherstellung dieser das Schäden stoppen könnte.

Die Untersuchung begann mit der Untersuchung des Blutes von Menschen mit idiopathischer pulmonaler Fibrose und dem Vergleich mit dem Blut gesunder Personen. Die Forscher fanden heraus, dass die Mengen an let-7a-5p innerhalb der im Blut zirkulierenden Exosomen bei den Patienten signifikant niedriger waren. Dieser Abfall der Werte war nicht zufällig; er korrelierte mit der Schwere der Erkrankung bei der jeweiligen Person. Um zu verstehen, warum dies wichtig war, wandten sich die Wissenschaftler an Laborexperimente unter Verwendung menschlicher Zellen aus den Blutgefäßen der Lunge. Sie entdeckten, dass diese spezifische microRNA ein direktes Ziel hat: ein Protein auf der Oberfläche der Zellen namens TGFBR1. Dieses Protein fungiert als Empfänger für ein Signal, das die Zellen anweist, ihr Verhalten zu ändern. Die Forscher zeigten, dass let-7a-5p normalerweise an die Anweisungen für die Herstellung dieses Empfängers bindet und so effektiv verhindert, dass die Zelle zu viel davon produziert.

Als die Forscher let-7a-5p im Labor blockierten, begannen die Zellen sich zu verändern. Sie hörten auf, wie Blutgefäßzellen zu agieren, und begannen sich wie die narbenbildenden Zellen zu verhalten, die die Krankheit vorantreiben. Die Zellen verloren ihre Merkmale als Blutgefäßzellen und gewannen Merkmale von Narbengewebe, eine Verschiebung, die durch Veränderungen in den von ihnen produzierten Proteinen bestätigt wurde. Umgekehrt, als die Wissenschaftler mehr der microRNA in die Zellen gaben, wurde die Transformation gestoppt. Die Zellen blieben in ihrem gesunden Zustand und widerstanden den Signalen, die sie normalerweise dazu drängen würden, zu Narbengewebe zu werden. Dieser Effekt beschränkte sich nicht nur auf die Blutgefäßzellen allein. Als diese Zellen in die Nähe von Lungenwandzellen platziert wurden, sendeten die gesunden Blutgefäßzellen, die durch die microRNA geschützt waren, Signale aus, die halfen, die benachbarten Lungenzellen ebenfalls daran zu hindern, sich in Narbengewebe zu verwandeln.

Um zu sehen, ob diese Erkenntnisse in einem lebenden System Bestand haben, verwendeten die Forscher ein Mausmodell, bei dem die Lungen geschädigt wurden, um die menschliche Krankheit nachzuahmen. Sie verabreichten eine synthetische Version der microRNA an diese Mäuse. Die Ergebnisse waren eindeutig: Die behandelten Mäuse entwickelten weita-lich weniger Narbengewebe in ihren Lungen als jene, die die Behandlung nicht erhielten. Ihre Lungen blieben flexibler und ihre Fähigkeit zu atmen verbesserte sich. Eine detaillierte Analyse zeigte, dass die Behandlung erfolgreich die Transformation der Blutgefäßzellen stoppte und die Aktivität des Signalwegs, der den Vernarbungsprozess vorantreibt, reduzierte.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die niedrigen Mengen dieser spezifischen microRNA im Blut ein Zeichen für das Fortschreiten der Krankheit sind, was darauf hindeutet, dass sie als Marker dienen könnten, um den Verlauf der Erkrankung zu verfolgen. Viel wichtiger ist, dass die Arbeit zeigt, dass die Wiederherstellung dieses fehlenden Moleküls die Blutgefäßzellen daran hindern kann, sich in narbenbildende Zellen zu verwandeln, wodurch die Entwicklung der Fibrose verlangsamt wird. Während die Forschung auf einen potenziellen neuen Weg zur Behandlung der Krankheit durch die gezielte Ansprache dieses spezifischen molekularen Schalters hinweist, bleiben die Erkenntnisse im Rahmen der durchgeführten Experimente. Die Studie stellt eine klare Verbindung zwischen dem Verlust dieses genetischen Regulators, der Transformation von Blutgefäßzellen und der Versteifung der Lungen her und bietet einen konkreten Weg für das Verständnis darüber, wie die Krankheit sich ausbreitet und wie man sie stoppen könnte.