MiRNA let-7a-5p Ameliorates Pulmonary Fibrosis by Suppressing TGFBR1-Mediated Endothelial-to-Mesenchymal Transition

肺部被设计得非常脆弱，是一个由薄壁囊泡组成的庞大网络，氧气由此从空气进入血液。当这一系统正常工作时，它是隐形的。但在一种被称为特发性肺纤维化的疾病中，肺组织会缓慢地变成厚实的、类似疤痕的物质，使器官变硬，直至无法呼吸。这种疾病是致命的，对于受此折磨的人来说，目前的治疗手段只能提供有限的缓解。科学家长期以来一直关注着构成气囊的细胞是如何崩溃的，以及构建疤痕组织的细胞是如何变得过度活跃的。然而，一种更新的研究方向表明，问题也可能始于血管。在这些血管内部，存在着被称为内皮细胞的细胞，它们通常形成一个光滑且具有保护性的屏障。在这种疾病中，其中一些细胞似乎失去了其身份，脱离了原有的保护性质，并转化为创造疤痕的细胞。这一过程被称为“内皮-间质转化”，正逐渐被公认为该疾病如何占据主导地位的关键步骤。

研究人员还在观察被称为外泌体的微小包裹，它们在血液中穿行。这些是细胞释放的小囊泡，携带着以遗传物质（特别是被称为微小RNA的微小分子）为形式的信息。这些分子就像开关一样，可以开启或关闭其他基因。驱动这项新研究的问题是：这些旅行中的信息是否在血管细胞的转化以及随后的肺部瘢痕形成过程中发挥了作用。研究团队试图探究，一种被称为 let-7a-5p 的特定微小RNA是否在患者体内缺失，以及恢复它是否能阻止损伤。

调查首先通过观察特发性肺纤维化患者的血液，并将其与健康个体的血液进行对比。研究人员发现，在循环血液中的外泌体里，let-7a-5p 的水平在患者体内显著降低。这种水平的下降并非随机现象；它与每个人疾病的严重程度相关。为了理解这为何重要，科学家们转向使用人类肺血管细胞进行的实验室实验。他们发现，这种特定的微小RNA有一个直接靶点：一种位于细胞表面的蛋白质，称为 TGFBR1。该蛋白质充当接收信号的接收器，该信号会指示细胞改变其行为。研究人员展示了 let-7a-5p 通常会结合制造该接收器的指令，从而有效地阻止细胞产生过多的该蛋白质。

当研究人员在实验室中阻断 let-7a-5p 时，细胞开始发生变化。它们不再表现得像血管细胞，而是开始表现得像驱动疾病的成疤细胞。细胞失去了作为血管细胞的标志，并获得了作为疤痕组织的标志，这种转变通过它们产生的蛋白质的变化得到了证实。相反，当科学家将更多的微小RNA添加回细胞中时，这种转化被停止了。细胞保持在健康的生理状态，抵御了那些通常促使它们向疤痕组织转变的信号。这种效应并不局限于血管细胞本身。当这些细胞被放置在肺部衬里细胞附近时，受微小RNA保护的健康血管细胞会发出信号，帮助邻近的肺细胞也不发生向疤痕组织的转化。

为了验证这些发现是否在活体系统中成立，研究人员使用了一种模拟人类疾病的肺部受损小鼠模型。他们向这些小鼠施用了合成版本的微小RNA。结果非常明确：与未接受治疗的小鼠相比，接受治疗的小鼠肺部形成的疤痕组织要少得多。它们的肺部保持了更好的弹性，呼吸能力也有所提高。详细分析显示，治疗成功阻止了血管细胞的转化，并降低了驱动瘢痕形成过程的信号通路活性。

研究结论指出，血液中这种特定微小RNA水平的低下是疾病进展的一个迹象，表明它可以用作追踪病情进展的标志物。更重要的是，这项工作证明了恢复这种缺失的分子可以阻止血管细胞转变为成疤细胞，从而减缓纤维化的发展。虽然研究指向了一种通过针对这一特定分子开关来治疗该疾病的新途径，但这些发现仍处于所开展实验的范围内。该研究建立了一个明确的联系，即这种遗传调节因子的缺失、血管细胞的转化以及肺部僵硬化之间的关系，为理解该疾病如何传播以及如何将其阻止提供了具体的路径。