Systemic endotoxemia induces integrated sickness physiology in female BALB/c mice

عندما يكتشف الجسم غازياً، فإنه يطلق دفاعاً معقداً يتجاوز مجرد الحمى البسيطة. هذا الرد، المعروف باسم المرض، هو جهد منسق يشمل الجهاز المناعي، والتمثيل الغذائي (الأيض)، والدماغ، والسلوك. وهذا هو السبب في أن الشخص يشعر بالتعب، ويفقد شهيته، وينسحب من التفاعل الاجتماعي عندما يحارب عدوى ما. لعقود من الزمن، درس العلماء هذه التفاعلات، لكن الكثير من ذلك العمل اعتمد على رؤية ضيقة: تجارب أجريت حصرياً تقريباً على ذكور الفئران من سلالة جينية واحدة. هذا النهج يترك فجوة كبيرة في الفهم، حيث يظل من غير الواضح ما إذا كانت القواعد البيولوجية نفسها تنطبق على الإناث أو على الفئران ذات الخلفيات الجينية المختلفة. ولأن الجهازين المناعي والأيضي يمكن أن يعملا بشكل مختلف اعتماداً على الجنس والوراثة، فإن الاعتماد على نموذج واحد يخاطر بإغفال الصورة الكاملة لكيفية استجابة الكائن الحي للمرض حقاً.

ولملء هذه الفجوة، وجه الباحثون اهتمامهم إلى إناث الفئران من سلالة BALB/c، وهي خط جيني متميز عن الأصناف الأكثر استخداماً. لقد أدخلوا مادة تسمى عديد السكاريد الشحمي (lipopolysaccharide)، وهي مكون يوجد على سطح بعض أنواع البكتيريا التي تحفز رد فعل مناعي قوي دون التسبب في عدوى حية. ومن خلال حقن هذه المادة في الفئران، تمكن العلماء من مراقبة استجابة الجسم المتكاملة لتهديد بكتيري محاكى. لقد تتبعوا التغيرات عبر الكائن بأكه، بدءاً من الخلايا في البطن والإشارات الكيميائية في الدم، وصولاً إلى النشاط في الدماغ والطريقة التي تتحرك وتتصرف بها الفئران. كان الهدف هو معرفة كيف تتواصل هذه الأنظمة المختلفة مع بعضها البعض خلال المرحلة الحادة من المرض ومع بدء تعافي الجسم.

كشفت الدراسة عن إعادة تنظيم سريعة وشاملة لدفاعات الجسم. فداخل التجويف البطني، اختفت الخلايا المناعية المقيمة التي عادة ما تقوم بدور الدوريات في تلك المنطقة بسرعة، وحل محلها تدفق من الخلايا المتعادلة (neutrophils)، وهي نوع آخر من خلايا الدم البيضاء التي تندفع إلى موقع المشكلة. وفي الوقت نفسه، أظهر الدم ارتفاعاً في البروتينات المسؤولة عن الإشارات والمعروفة باسم عامل نخر الورم (tumor necrosis factor) وإنترلوكين-6 (interleukin-6)، والتي تعمل كأجهزة إنذار لتنسيق الاستجابة المناعية. وخضع الكبد، وهو مركز المعالجة الرئيسي في الجسم، لتحول دراماتيكي في عمله اليومي؛ فقد بدأ في إنتاج بروتينات لمحاربة الالتهاب بينما قام في الوقت ذاتما بإيقاف مهامه المعتادة في معالجة الدهون والكوليسترول والمواد الكيميائية الغريبة. وقد رافق هذا التوقف الأيضي انخفاض في احتياطيات الكبد من مضادات الأكسدة، رغم أن قدرته الإجمالية على تحييد جزيئات الأكسجين الضارة ظلت مستقرة.

تبعت هذه التغيرات الطرفية في الدم والكبد أعراض جسدية واضحة؛ حيث عانت الفئرগুলো من انخفاض مؤقت في درجة حرارة الجسم، وأكلت كميات أقل من الطعام، وفقدت الوزن. ثم نظر الباحثون داخل الدماغ ليروا كيف يتفاعل الجهاز العصبي مع هذه الإشارات الطرفية. ووجدوا أن مناطق محددة، بما في ذلك المنطقة الوريدية (area postrema) ونواة المسار المنفرد (nucleus of the solitary tract)، قد أضاءت بالنشاط، مما يشير إلى أن الدماغ يعالج بنشاط إشارات المرض. ومع ذلك، لم يكن الرد موحداً عبر كامل الدماغ؛ فبينما أظهرت بعض المناطق زيادة في نشاط عصبوناتها، أظهرت الخلايا المناعية داخل الدماغ، المعروفة باسم الخلايا الدبقية الصغيرة (microglia)، نمطاً مختلفاً. فقد أصبحت هذه الخلايا أكثر نشاطاً في مناطق معينة فقط، مثل المَعلَم المتوسط (median eminence) والنواة المنحنية (arcuate nucleus)، بينما ظلت هادئة في مناطق أخرى. وهذا يشير إلى أن الدماغ لا يتفاعل ككتلة واحدة، بل بتعديلات دقيقة ومحددة المناطق.

ترجمت التغيرات الجسدية والعصبية مباشرة إلى سلوك الفئران؛ فقد تحركت الحيوانات بشكل أقل، واستكشفت بيئتها بفضول أقل بكثير، وقضت وقتاً أطول في التجمد في مكانها. كما أظهرت زيادة في عدم القدرة على الحركة عند وضعها في اختبار السباحة القسري، وهو علامة على استجابة الإجهاد السلبية. وكان توقيت هذه السلوكيات أمراً مهماً؛ إذ كان فقدان الاهتمام باستكشاف محيطها أكثر حدة خلال المرحلة الحادة من المرض، بينما استمر قمع الحركة ونمط التكيف السلبي لفترة أطول وتفاوت بناءً على وقت حدوث التحدي المناعي. وتخلص الدراسة إلى أن الالتهاب الجهازي يحفز حالة مرضية موحدة في إناث فئران BALB/c، ويربط التحولات الأيضية في الكبد وتغيرات الخلايا المناعية بأنماط محددة من نشاط الدماغ والسلوك. ويبرهن هذا العمل على أن استجابة الجسم للمرض هي نظام متكامل للغاية، حيث يمكن لإشارة في الدم أن تعيد تشكيل الأيض، وتغير وظائف الدماغ، وتغير كيفية تفاعل الحيوان مع العالم، كل ذلك في جهد منسق من أجل البقاء.