Systemic endotoxemia induces integrated sickness physiology in female BALB/c mice

Wenn der Körper einen Eindringling erkennt, leitet er eine komplexe Verteidigung ein, die weit über ein einfaches Fieber hinausgeht. Diese Reaktion, bekannt als Krankheit, ist eine koordinierte Anstrengung, an der das Immunsystem, der Stoffwechsel, das Gehirn und das Verhalten beteiligt sind. Dies ist der Grund, warum eine Person sich müde fühlt, den Appetit verliert und sich aus sozialen Interaktionen zurückzieht, während sie gegen eine Infektion kämpft. Jahrzehntelang haben Wissenschaftler diese Reaktionen untersucht, doch ein Großteil dieser Arbeit stützte sich auf eine enge Sichtweise: Experimente, die fast ausschließlich an männlichen Mäusen eines einzigen genetischen Stammes durchgeführt wurden. Dieser Ansatz hinterlässt eine signifikante Lücke im Verständnis, da unklar bleibt, ob dieselben biologischen Regeln auch für Weibchen oder für Mäuse mit anderen genetischen Hintergründen gelten. Da das Immun- und das Stoffwechselsystem je nach Geschlecht und Genetik unterschiedlich funktionieren können, birgt das Vertrauen auf ein einzelnes Modell das Risiko, das vollständige Bild dessen, wie ein Organismus tatsächlich auf Krankheit reagiert, zu verpassen.

Um diese Lücke zu schließen, wandten Forscher ihre Aufmerksamkeit auf weibliche Mäuse des BALB/c-Stammes, einer genetischen Linie, die sich von den häufiger verwendeten Varietäten unterscheidet. Sie führten eine Substanz namens Lipopolysaccharid ein, ein Bestandteil, der auf der Oberfläche bestimmter Bakterien zu finden ist und eine starke Immunreaktion auslöst, ohne eine lebende Infektion zu verursachen. Durch die Injektion dieser Substanz in die Mäuse konnten die Wissenschaftler die integrierte Reaktion des Körpers auf eine simulierte bakterielle Bedrohung beobachten. Sie verfolgten Veränderungen im gesamten Organismus, von den Zellen im Bauchraum und den chemischen Signalen im Blut bis hin zur Aktivität im Gehirn und der Art und Weise, wie sich die Mäuse bewegten und verhielten. Das Ziel war es zu sehen, wie diese verschiedenen Systeme während der akuten Phase der Krankheit und während der Phase, in der der Körper mit der Genesung beginnt, miteinander kommunizieren.

Die Studie offenbarte eine schnelle und umfassende Reorganisation der körpereigenen Abwehr. Innerhalb der Bauchhöhle verschwanden die dort ansässigen Immunzellen, die das Gebiet normalerweise patrouillieren, schnell und wurden durch einen Schub von Neutrophilen ersetzt, einer anderen Art von weißen Blutkörperchen, die zum Ort des Geschehens eilt. Gleichzeitig zeigte das Blut einen Anstieg von Signalproteinen, bekannt als Tumornekrosefaktor und Interleukin-6, die als Alarmsignale fungieren, um die Immunreaktion zu koordinieren. Die Leber, die zentrale Verarbeitungsstation des Körpers, erlebte eine dramatische Verschiebung ihrer täglichen Aufgaben. Sie begann, Proteine zur Bekämpfung von Entzündungen zu produzen, während sie gleichzeitig ihre üblichen Aufgaben der Verarbeitung von Fetten, Cholesterin und fremden Chemikalien einstellte. Dieser metabolische Pausenmodus wurde von einem Rückgang der Antioxidantienreserven der Leber begleitet, obwohl ihre allgemeine Fähigkeit, schädliche Sauerstoffmoleküle zu neutralisieren, stabil blieb.

Diese peripheren Veränderungen im Blut und in der Leber folgten durch deutliche körperliche Symptome. Die Mäuse erlebten einen vorübergehenden Abfall der Körpertemperatur, aßen weniger Nahrung und verloren an Gewicht. Die Forscher blickten dann in das Gehirn, um zu sehen, wie das Nervensystem auf diese peripheren Signale reagierte. Sie fanden heraus, dass spezifische Regionen, einschließlich des Area postrema und des Nucleus tractus solitarii, mit Aktivität aufleuchteten, was darauf hindeutete, dass das Gehirn die Krankheitssignale aktiv verarbeitet. Die Reaktion war jedoch nicht einheitlich über das gesamte Gehirn verteilt. Während einige Bereiche eine erhöhte Aktivität ihrer Neuronen zeigten, wiesen die Immunzellen im Gehirn, bekannt als Mikroglia, ein anderes Muster auf. Diese Zellen wurden nur in spezifischen Zonen, wie dem Medianem Eminenz und dem Nucleus arcuatus, aktiver, während sie in anderen Regionen ruhig blieben. Dies deutet darauf hin, dass das Gehirn nicht als ein einziger Block reagiert, sondern mit präzisen, regionsspezifischen Anpassungen.

Die physischen und neuralen Veränderungen übertrugen sich direkt auf das Verhalten der Mäuse. Die Tiere bewegten sich weniger, erkundeten ihre Umgebung mit weitaus geringerer Neugier und verbrachten mehr Zeit damit, regungslos an Ort und Stelle zu verharren. Sie zeigten auch eine erhöhte Immobilität bei einem Forced-Swimming-Test, ein Zeichen für eine passive Stressreaktion. Der Zeitpunkt dieser Verhaltensweisen war entscheidend. Der Verlust des Interesses an der Erkundung ihrer Umgebung war während der akuten Phase der Krankheit am intensivsten, während die Unterdrückung der Bewegung und der passive Bewältigungsstil länger anhielten und variierten, je nachdem, wann die immunologische Herausforderung auftrat. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass systemische Entzündungen einen einheitlichen Zustand der Krankheit in weiblichen BALB/c-Mäusen auslösen, indem sie metabolische Verschiebungen in der Leber und Veränderungen der Immunzellen mit spezifischen Mustern der Gehirnaktivität und des Verhaltens verknüpfen. Diese Arbeit zeigt, dass die Reaktion des Körpers auf Krankheit ein hochintegriertes System ist, bei dem ein Signal im Blut den Stoffwechsel umgestalten, die Gehirnfunktion verändern und die Art und Weise, wie ein Tier mit seiner Umwelt interagiert, verändern kann – alles in einer koordinierten Anstrengung, um zu überleben.