Systemic endotoxemia induces integrated sickness physiology in female BALB/c mice
本研究表明，在雌性 BALB/c 小鼠中进行全身性 LPS 给药会引发一种协调的疾病状态，其特征为外周炎症、肝脏代谢与氧化还原改变、区域特异性神经元与小胶质细胞激活，以及在急性期和恢复期表现出截然不同的体温调节、摄食及行为变化。
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当身体检测到入侵者时，它会发起一场远不止于简单发烧的复杂防御。这种被称为“疾病状态”的反应是一种协调性的努力，涉及免疫系统、代谢、大脑和行为。这就是为什么人在对抗感染时会感到疲倦、食欲下降并减少社交活动的原因。几十年来，科学家们一直在研究这些反应，但其中的大部分工作都依赖于一种狭隘的视角：几乎完全在单一遗传品系的雄性小鼠身上进行的实验。这种方法留下了显著的研究空白，因为目前尚不清楚相同的生物学规则是否同样适用于雌性或具有不同遗传背景的小鼠。由于免疫和代谢系统的功能会根据性别和遗传背景而有所不同，依赖单一模型存在错过生物体对疾病真实反应全貌的风险。
为了填补这一空白，研究人员将注意力转向了 BALB/c 品系的雌性小鼠，这是一个与更常用的品种不同的遗传谱系。他们引入了一种被称为脂多糖的物质，这是一种存在于某些细菌表面的成分，能够触发强烈的免疫反应，而不会引起真实的感染。通过向小鼠注射这种物质，科学家们可以观察到身体对模拟细菌威胁的整合反应。他们追踪了整个生物体的变化，从腹部的细胞到血液中的化学信号，再到大脑的活动以及小鼠的运动和行为方式。其目标是观察在疾病急性期以及身体开始恢复的过程中，这些不同的系统是如何相互沟通的。
研究揭示了身体防御机制的一次快速且全面的重组。在腹腔内，通常负责巡逻该区域的常驻免疫细胞迅速消失，取而代之的是中性粒细胞（另一种白细胞）的激增，它们会奔向问题发生的部位。与此同时，血液中显示出被称为肿瘤坏死因子和白细胞介素-6 的信号蛋白激增，这些蛋白质充当了协调免疫反应的警报。肝脏，作为身体的中央处理工厂，经历了日常工作的剧烈转变。它开始产生用于对抗炎症的蛋白质，同时停止了处理脂肪、胆固醇和外来化学物质的常规任务。这种代谢停顿伴随着肝脏抗氧化储备的下降，尽管其中和有害氧分子的整体能力保持稳定。
这些在血液和肝脏中的外周变化随后转化为明显的身体症状。小鼠经历了体温的暂时下降、进食量减少以及体重减轻。研究人员随后观察了大脑内部，以了解神经系统是如何对这些外周信号做出反应的。他们发现，包括终板区和孤束核在内的特定区域活动增强，表明大脑正在积极处理疾病信号。然而，这种反应在整个大脑中并不统一。虽然某些区域的神经元表现出活动增加，但大脑内部被称为小胶质细胞的免疫细胞却表现出不同的模式。这些细胞仅在特定区域（如正中隆突和弓状核）变得活跃，而在其他区域则保持静止。这表明大脑并非作为一个整体进行反应，而是通过精确的、区域特异性的调整来进行反应。
物理和神经层面的变化直接转化为了小鼠的行为。动物的活动减少了，探索环境的好奇心大大降低，并且花费了更多时间处于冻结不动状态。在强迫游泳实验中，它们也表现出增加的不动性，这是被动压力反应的一种迹象。行为发生的时间点至切重要。对周围环境探索兴趣的丧失在疾病的急性期最为强烈，而运动抑制和被动应对风格持续时间较长，并取决于免疫挑战发生的时间。研究结论认为，全身性炎症引发了雌性 BALB/c 小鼠统一的疾病状态，将肝脏的代谢转变和免疫细胞的变化与特定的脑活动及行为模式联系在一起。这项工作证明，身体对疾病的反应是一个高度整合的系统，血液中的一个信号可以重塑代谢、改变大脑功能并改变动物与世界互动的方式，这一切都是为了生存而进行的协调努力。
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