Systemic endotoxemia induces integrated sickness physiology in female BALB/c mice

Wanneer het lichaam een indringer detecteert, zet het een complexe verdediging in die veel verder gaat dan een simpele koorts. Deze reactie, bekend als ziekte, is een gecoördineerde inspanning waarbij het immuunsysteem, het metabolisme, de hersenen en het gedrag betrokken zijn. Dit is de reden waarom iemand zich moe voelt, de eetlust verliest en zich terugtrekt uit sociale interactie tijdens het bestrijden van een infectie. Decennialang hebben wetenschappers deze reacties bestudeerd, maar veel van dat werk leunde op een nauwe visie: experimenten die bijna uitsluitend werden uitgevoerd op mannelijke muizen van een enkele genetische stam. Deze aanpak laat een aanzienlijke kloof achter in het begrip, aangezien het onduidelijk blijft of dezelfde biologische regels gelden voor vrouwtjes of voor muizen met andere genetische achtergronden. Omdat de immuun- en metabole systemen verschillend kunnen functioneren afhankelijk van geslacht en genetica, brengt het vertrouwen op een enkele model het risico met zich mee dat men het volledige beeld van hoe een organisme werkelijk op ziekte reageert, mist.

Om deze kloof te vullen, richtten onderzoekers hun aandacht op vrouwtjesmuizen van de BALB/c-stam, een genetische lijn die verschilt van de meer gebruikte variëteiten. Ze introduceerden een stof genaamd lipopolysaccharide, een component die zich op het oppervlak van bepaalde bacteriën bevindt en een sterke immuunreactie oproept zonder een levende infectie te veroorzaken. Door deze stof in de muizen te injecteren, konden de wetenschappers de geïntegreerde reactie van het lichaam op een gesimuleerde bacteriële dreiging observeren. Ze volgden veranderingen in het gehele organisme, van de cellen in de buik en de chemische signalen in het bloed tot de activiteit in de hersenen en de manier waarop de muizen bewogen en zich gedroegen. Het doel was om te zien hoe deze verschillende systemen met elkaar communiceren tijdens de acute fase van ziekte en terwijl het lichaam begint te herstellen.

De studie onthulde een snelle en ingrijpende reorganisatie van de verdediging van het lichaam. Binnen de buikholte verdwenen de aanwezige immuuncellen die normaal gesproken het gebied patrouilleren snel, vervangen door een golf van neutrofielen, een ander type witte bloedcel dat naar de plek van de problemen stormt. Tegelijkertijd vertoonde het bloed een piek in signaalproteïnen bekend als tumornecrosefactor en interleukine-6, die fungeren als alarmen om de immuunrespons te coördineren. De lever, de centrale verwerkingsfabriek van het lichaam, onderging een dramatische verschuiving in haar dagelijkse werkzaamheden. Ze begon eiwitten te produceren om ontstekingen te bestrijden, terwijl ze tegelijkertijd haar gebruikelijke taken van het verwerken van vetten, cholesterol en vreemde stoffen uitschakelde. Deze metabole pauze werd vergezeld door een daling van de antioxidantreserves van de lever, hoewel haar algehele vermogen om schadelijke zuurstofmoleculen te neutraliseren stabiel bleef.

Deze perifere veranderingen in het bloed en de lever werden gevolgd door duidelijke fysieke symptomen. De muizen ervoeren een tijdelijke daling van de lichaamstemperatuur, aten minder voedsel en verloren gewicht. De onderzoekers keken vervolgens in de hersenen om te zien hoe het zenuwstelsel op deze perifere signalen reageerde. Ze vonden dat specifieke regio's, waaronder de area postrema en de nucleus tractus solitarii, oplichtten met activiteit, wat erop wijst dat de hersenen de ziektesignalen actief verwerken. De respons was echter niet uniform over de gehele hersenen. Terwijl sommige gebieden een toename in de activiteit van hun neuronen vertoonden, lieten de immuuncellen binnen de hersenen, bekend als microglia, een ander patroon zien. Deze cellen werden alleen actiever in specifieke zones, zoals de median eminence en de arcuate nucleus, terwijl ze in andere regio's rustig bleven. Dit suggereert dat de hersenen niet als één blok reageren, maar met precieze, regio-specifieke aanpassingen.

De fysieke en neurale veranderingen vertaalden zich direct naar het gedrag van de muizen. De dieren bewogen minder, verkenden hun omgeving met veel minder nieuwsgierigheid en brachten meer tijd door bevroren op hun plaats. Ze vertoonden ook verhoogde immobiliteit tijdens een forced swimming test, een teken van een passieve stressrespons. De timing van deze gedragingen was van belang. Het verlies van interesse in het verkennen van hun omgeving was het meest intens tijdens de acute fase van de ziekte, terwijl de onderdrukking van beweging en de passieve copingstijl langer duurden en varieerden afhankelijk van wanneer de immuunuitdaging plaatsvond. De studie concludeert dat systemische inflammatie een verenigde staat van ziekte triggert in vrouwelijke BALB/c-muizen, waarbij metabole verschuivingen in de lever en veranderingen in immuuncellen worden gekoppeld aan specifieke patronen van hersenactiviteit en gedrag. Dit werk demonstreert dat de reactie van het lichaam op ziekte een hoog geïntegreerd systeem is, waarbij een signaal in het bloed het metabolisme kan hervormen, de hersenfunctie kan veranderen en de manier waarop een dier met de wereld interacteert kan wijzigen, allemaal in een gecoördineerde inspanning om te overleven.