α2δ-2 mediates coupling of presynaptic calcium entry to vesicle release in hippocampal parvalbumin-expressing interneurons

يعتمد الدماغ على توازن دقيق بين الإشارات التي تحفز الخلايا العصبية وتلك التي تهدئها. وعندما يميل هذا التوازن بشكل مفرط نحو التحفيز، تكون النتيجة نوبة صرع، وهي طفرة مفاجئة في النشاط الكهربائي تعطل الوظائف الطبيعية. وللحفاظ على هذا الاستقرار، يستخدم الدماغ خلايا خاصة تسمى الخلايا البينية، والتي تعمل بمثابة المكابح للجهاز العصبي. تفرز هذه الخلايا وسيطًا كيميائيًا يُعرف باسم "GABA" يعمل على إبطاء الخلايا العصبية المجاورة، مما يمنعها من العمل بسرعة كبيرة. ولكي يعمل نظام الكبح هذا، يجب أن تكون الخلايا البينية قادرة على اكتشاف وصول الإشارة الكهربائية وإطلاق حمولتها الكيميائية فورًا. تعتمد هذه العملية على مسام صغيرة في غشاء الخلية تسمى قنوات الكالسيوم، والتي تسمح بدخول الكالسيوم لتحفيز عملية الإطلاق. ومع ذلك، غالبًا ما تحتاج هذه القنوات إلى مساعدة من بروتينات شريكة أصغر لتعمل بشكل صحيح، ولا يزال العلماء يتعلمون بالضبط كيف تعمل هذه الشراكات في أجزاء مختلفة من الدماغ.

وجه فريق من الباحثين اهتمامهم مؤخرًا إلى بروتين شريك محدد يسمى "ألفا-2-دلتا-2" (alpha-2-delta-2)، والذي ينتمي إلى عائلة من الجزيئات التي تساعد قنوات الكالسيوم. وقد ركزوا على مجموعة من الخلايا المثبطة في الحصين، وهو منطقة في الدماغ حيوية للذاكرة، تتميز ببروتين يسمى "بارفالبومين" (parvalbumin). ومن المعروف أن الخلايا الموجبة للبارفالبومين غنية بالشريك "ألفا-2-دلتا-2"، وقد أظهرت دراسات سابقة أن الفئران التي تفتقر إلى هذا البروتين تعاني من نوبات صرع تلقائية. أراد الباحثون فهم الرابط الميكانيكي بين البروتين المفقود ونوبات الصرع؛ حيث تساءلوا عما إذا كان غياب هذا البروتين الشريك يؤدي ببساطة إلى تقليل عدد خلايا الكبح هذه، أم أنه يعطل الآلات داخل الخلايا التي تسمح لها بإطلاق موادها الكيميائية المهدئة في المقام الأول.

ولإيجاد الإجابة، أعد العلماء شرائح رقيقة من أنسجة الدماغ من فئران تفتقر إلى بروتين "ألفا-2-delta-2" وقارنوها بشرائح من فئران طبيعية. بحثوا أولاً في النشاط العام في التلفيف المسنن، وهو منطقة محددة داخل الحصين. ووجدوا أنه في الفئران التي تفتقر إلى البروتين، مال ميزان الإشارات؛ حيث كانت الإشارات المحفزة أقوى مقارنة بالإشارات المثبطة. ولمعرفة ما إذا كان ذلك بسبب فشل خلايا الكبح في العمل، استخدم الباحثون تقنية تسمى "علم البصريات الوراثي" (optogenetics)، والتي تسمح للعلماء بتشغيل وإيقاف خلايا معينة باستخدام الضوء. وعندما سلطوا الضوء لتنشيط الخلايا الموجبة للبارفالبومين، أظهرت الفئران الطبيعية إطلاقًا قويًا للإشارات المثبطة. في المقابل، أنتجت الفئران التي تفتقر إلى "ألفا-2-دلتا-2" تيارات مثبطة أصغر بكثير، مما يشير إلى أن الخلايا كانت تكافح للقيام بوظيفتها.

ثم بحث الفريق فيما إذا كانت الخلايا مفقودة ببساطة أم أنها موجودة ولكنها معطلة. ومن خلال صبغ الأنسجة لتصور الخلايا، اكتشفوا أنه يوجد بالفعل عدد أقل من الاتصالات من هذه الخلايا المثبطة على الخلايا العصبية المستهدفة في الفئران الطافرة. ومع ذلك، فإن المشكلة كانت أعمق من مجرد فقدان الاتصالات؛ فحتى الاتصالات المتبقية كانت معطلة وظيفيًا. وقاس الباحثون احتمالية إطلاق الخلايا لوسيطها الكيميائي ووجدوا أنها كانت أقل بكثير في الفئران الطافرة. علاوة على ذلك، لاحظوا أن إمدادات الحزم الكيميائية الجاهزة للإطلاق، والمعروفة باسم الحويصلات، كانت أصغر مما هي عليه في الفئران الطبيعية.

أخيرًا، فحص العلماء مدى ارتباط قنوات الكالسيوم بإطلاق هذه الحويصلات. ومن خلال التلاعب بمستويات الكالسيوم داخل وخارج الخلايا، أثبتوا أن الارتباط بين دخول الكالسيوم والإطلاق اللاحق للمادة الكيميائية المثبطة كان أضعف بكثير في الخلايا التي تفتقر إلى "ألفا-2-دلتا-2". وتخلص الدراسة إلى أن هذا البروتين الشريك تحديدًا ضروري لربط دخول الكالسيوم بإطلاق الإشارات المثبطة في هذه الخلايا الدماغية. وبدونه، يصبح نظام الكبح غير فعال، مما يؤدي إلى حالة يكون فيها الدماغ أكثر عرضة للعواصف الكهربائية غير المنضبطة المعروفة باسم نوبات الصرع. وتشير النتائج إلى أن نوبات الصرع التي لوحظت في هذه الفئران ليست مجرد نتيجة لوجود عدد أقل من الخلايا المثبطة، بل هي ناتجة عن خلل جوهري في كيفية تواصل الخلايا المتبقية وإطلاق إشاراتها المهدئة.