α2δ-2 mediates coupling of presynaptic calcium entry to vesicle release in hippocampal parvalbumin-expressing interneurons

뇌는 뉴런을 흥분시키는 신호와 이를 진정시키는 신호 사이의 섬세한 균형에 의존합니다. 이 균형이 흥분 쪽으로 너무 치우치면, 정상적인 기능을 방해하는 갑작스러운 전기적 활동의 급증인 발작이 발생할 수 있습니다. 이러한 안정성을 유지하기 위해 뇌는 신경계의 브레이크 역할을 하는 인터뉴런(interneuron)이라는 특수한 세포를 사용합니다. 이 세포들은 GABA라고 알려진 화학적 메신저를 방출하여 인접한 뉴런의 속도를 늦추고, 뉴런이 너무 빠르게 발화하는 것을 방지합니다. 이 제동 시스템이 제대로 작동하려면, 인터뉴런은 전기 신호가 도착했을 때 이를 감지하고 즉각적으로 화학적 화물을 방출할 수 있어야 합니다. 이 과정은 세포막에 있는 칼슘 채널이라는 아주 작은 구멍에 의존하며, 이 채널은 칼슘을 유입시켜 방출을 유도합니다. 그러나 이 채널들은 제대로 기능하기 위해 종종 더 작은 파트너 단백질들의 도움을 필요로 하며, 과학자들은 다양한 뇌 부위에서 이러한 파트너십이 정확히 어떻게 작용하는지에 대해 여전히 학습 중입니다.

최最近 한 연구팀은 칼슘 채널을 보조하는 분자 가족에 속하는 알파-2-델타-2(alpha-2-delta-2)라는 특정 파트너 단백질에 주목했습니다. 연구진은 기억에 필수적인 영역인 해마 내의 억제성 세포 그룹에 집중했는데, 이 세포들은 파르발부민(parvalbumin)이라는 단백질로 표시됩니다. 이 파르발부민 양성 세포들은 알파-2-델타-2 파트너가 풍부한 것으로 알려져 있으며, 이전 연구들은 이 단백질이 결핍된 생쥐가 자발적인 발작을 겪는다는 것을 보여주었습니다. 연구진은 이 결핍된 단백질과 발작 사이의 기계적 연결 고리를 이해하고자 했습니다. 그들은 이 파트너 단백질의 부재가 단순히 이러한 제동 세포의 수를 줄이는 것인지, 아니면 세포 내부에서 진정 성분의 화학 물질을 방출하게 하는 기계 장치 자체를 고장 내는 것인지를 질문했습니다.

답을 찾기 위해 과학자들은 알파-2-델타-2 단백질이 결핍된 생쥐의 뇌 조직을 얇게 절편으로 만들어 정상적인 생쥐의 절편과 비교했습니다. 그들은 먼저 해마 내의 특정 구역인 치상회(dentate gyrus)의 전반적인 활동을 살펴보았습니다. 그 결과, 단백질이 결핍된 생쥐에서는 신호의 균형이 이동하여 흥분성 신호가 억제성 신호에 비해 더 강해졌음을 발견했습니다. 제동 세포가 제대로 발화하지 못하는 것인지 확인하기 위해, 연구진은 특정 세포를 빛으로 켜고 끌 수 있는 광유전학(optogenetics) 기술을 사용했습니다. 빛을 비추어 파르발부민 양성 세포를 활성화했을 때, 정상적인 생쥐는 강력한 억제성 신호 방출을 보였습니다. 반면, 알파-2-델타-2 단백질이 없는 생쥐는 현저히 작은 억제성 전류를 생성했는데, 이는 세포들이 자신의 역할을 수행하는 데 어려움을 겪고 있음을 나타냈습니다.

그 후 팀은 세포들이 단순히 사라진 것인지, 아니면 존재하지만 제대로 작동하지 않는 것인지를 조사했습니다. 세포를 시각화하기 위해 조직을 염색한 결과, 돌연변이 생쥐에서는 이러한 억제성 세포들로부터 표적 뉴런으로 이어지는 연결이 실제로 더 적다는 것을 발견했습니다. 그러나 문제는 단순히 연결의 손실보다 더 깊은 곳에 있었습니다. 남아 있는 연결조차도 기능적으로 손상되어 있었습니다. 연구진은 세포가 화학적 메신저를 방출할 확률을 측정하였고, 돌연변이 생쥐에서 그 확률이 유의미하게 낮다는 것을 발견했습니다. 더욱이, 즉시 방출될 준비가 된 화학적 주머니인 소포(vesicle)의 공급량 또한 정상적인 생쥐보다 적다는 것을 관찰했습니다.

마지막으로, 과학자들은 칼슘 채널이 소포의 방출과 얼마나 잘 연결되어 있는지 조사했습니다. 세포 내부와 외부의 칼슘 수치를 조절함으로써, 그들은 알파-2-델타-2가 결핍된 세포에서 칼슘의 유입과 그에 따른 억제성 화학 물질의 방출 사이의 연결이 훨씬 더 약하다는 것을 입증했습니다. 연구는 이 특정 파트너 단백질이 이 뇌 세포들에서 칼슘의 유입을 억제성 신호의 방출로 결합하는 데 필수적이라는 결론을 내립니다. 이것이 없으면 제동 시스템은 비효효율적이 되어, 뇌가 발작이라고 불리는 통제 불능의 전기적 폭풍에 더 취약한 상태가 됩니다. 이 연구 결과는 이 생쥐들에게서 나타나는 발작이 단순히 억제성 세포의 수가 적어서 발생하는 것이 아니라, 남아 있는 세포들이 소통하고 진정 신호를 방출하는 방식의 근본적인 붕괴로 인해 발생한다는 점을 시사합니다.