α2δ-2 mediates coupling of presynaptic calcium entry to vesicle release in hippocampal parvalbumin-expressing interneurons

脳は、ニューロンを興奮させる信号と、それらを鎮める信号との間の繊細なバランスに依存しています。このバランスが興奮の方へ傾きすぎると、その結果として、正常な機能を妨げる突然の電気的活動の急増である「発作」が引き起こされます。この安定性を維持するために、脳はインターニューロンと呼ばれる特別な細胞を使用しており、これらは神経系のブレーキとして機能します。これらの細胞は、GABAとして知られる化学伝達物質を放出し、隣接するニューロンが急速に発火するのを防ぐことで、活動を緩やかにします。このブレーキシステムが機能するためには、インターニューロンが電気信号の到着を検知し、即座にその化学的な荷物を放出できなければなりません。このプロセスは、細胞膜にあるカルシウムチャネルと呼ばれる極めて小さな孔に依存しており、このチャネルがカルシウムを細胞内に取り込むことで放出が誘発されます。しかし、これらのチャネルは正しく機能するために、しばしば小さなパートナータンパク質の助けを必要とし、科学者たちは異なる脳の部位において、これらのパートナーシップが具体的にどのように機能しているのかを今なお解明しようとしています。

研究チームは最近、カルシウムチャネルを補助する分子のファミリーに属する、α2δ2（アルファ2デルタ2）と呼ばれる特定のパートナータンパク質に注目しました。彼らは、記憶に不可欠な領域である海馬における、パルブアルブミンによって標識される抑制性細胞のグループに焦点を当てました。これらのパルブアルブミン陽性細胞はα2δ2パートナーが豊富であることが知られており、以前の研究では、このタンパク質を欠損したマウスは自然発作を起こすことが示されていました。研究者たちは、欠損したタンパク質と発作との間の機械的なつながりを理解したいと考えました。彼らは、このパートナータンパク質の欠如が、単にこれらのブレーキ細胞の数を減少させたのか、それとも、細胞内の、鎮静化学物質を放出させるための機構そのものを壊してしまったのか、という問いを立てました。

答えを見つけるために、科学者たちはα2δ2タンパク質を欠損したマウスと正常なマウスから脳組織の薄い切片を調製し、それらを比較しました。彼らはまず、海馬内の特定の領域である歯状回における全体的な活動を観察しました。その結果、タンパク質を欠損したマウスでは、信号のバランスが変化しており、抑制性信号に対して興奮性信号が強くなっていることがわかりました。ブレーキ細胞が発火できていないせいなのかを確認するために、研究者たちは、光によって特定の細胞をオンまたはオフにできるオプトジェネティクス（光遺伝学）という技術を用いました。パルブアルブミン陽性細胞を活性化させるために光を照射したところ、正常なマウスは強い抑制性信号の放出を示しました。対照的に、α2δ2タンパク質を持たないマウスは、抑制性電流が劇的に小さくなっており、これは細胞がその役割を果たすのに苦労していることを示していました。

チームは次に、細胞が単に欠乏しているのか、それとも存在しているものの機能不全に陥っているのかを調査しました。組織を染色して細胞を可視化したところ、変異マウスではこれらの抑制性細胞から標的ニューロンへの接続が実際に減少していることが判明しました。しかし、問題は接続の喪失よりもさらに深いところにありました。残っている接続でさえも、機能的に損なわれていたのです。研究者たちが細胞の化学伝達物質を放出する確率を測定したところ、変異マウスでは有意に低いことがわかりました。さらに、放出準備ができている化学的な小包であるベシクル（小胞）の供給量も、正常なマウスよりも少ないことが観察されました。

最後に、科学者たちはカルシウムチャネルがベシクルの放出といかに結合しているかを調べました。細胞内外のカルシウムレベルを操作することによって、彼らは、α2δ2タンパク質を欠く細胞において、カルシウムの流入とその後の抑制性化学物質の放出との間の結合が、はるかに弱くなっていることを実証しました。この研究は、この特定のパートナータンパク質が、これらの脳細胞におけるカルシウムの流入と抑制性信号の放出を結合させるために不可欠であると結論付けています。これがないと、ブレーキシステムは非効率的になり、脳が「発作」として知られる制御不能な電気的嵐を起こしやすい状態になります。今回の知見は、これらのマウスに見られる発作が、単に抑制性細胞が少ないことによる結果ではなく、残された細胞がどのように鎮静信号を放出し通信するかという、根本的なメカニズムの崩壊によって引き起こされていることを示唆しています。