α2δ-2 mediates coupling of presynaptic calcium entry to vesicle release in hippocampal parvalbumin-expressing interneurons
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि हिप्पोकैम्पल पार्वलबूमिन-अभिव्यक्त करने वाले इंटरन्यूरॉन्स में प्रीसिनैप्टिक कैल्शियम प्रवेश को वेसिकल रिलीज से जोड़ने के लिए α2δ-2 सबयूनिट आवश्यक है, और इसकी अनुपस्थिति सिनैप्टिक निषेध (इनहिबिशन) को बाधित करती है, जिससे नॉकआउट चूहों में देखी जाने वाली स्वतःस्फूर्त दौरों (सीजर्स) में योगदान मिलता है।
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मस्तिष्क उत्तेजक संकेतों (excite करने वाले) और उन्हें शांत करने वाले संकेतों के बीच एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करता है। जब यह संतुलन उत्तेजना की ओर बहुत अधिक झुक जाता है, तो इसका परिणाम दौरे (seizure) के रूप में हो सकता है, जो कि विद्युत गतिविधि का एक अचानक उछाल है जो सामान्य कार्य में बाधा डालता है। इस स्थिरता को बनाए रखने के लिए, मस्तिष्क इंटरन्यूरॉन्स नामक विशेष कोशिकाओं का उपयोग करता है, जो तंत्रिका तंत्र के 'ब्रेक' के रूप में कार्य करती हैं। ये कोशिकाएं GABA नामक एक रासायनिक संदेशवाहक छोड़ती हैं जो पड़ोसी न्यूरॉन्स की गति को धीमा कर देती है, जिससे उन्हें बहुत तेज़ी से सक्रिय होने से रोका जा सके। इस ब्रेकिंग सिस्टम के काम करने के लिए, इंटरन्यूरॉन्स को यह पता लगाने में सक्षम होना चाहिए कि कब एक विद्युत संकेत आता है और तुरंत अपना रासायनिक भार (cargo) छोड़ देना चाहिए। यह प्रक्रिया कोशिका झिल्ली में कैल्शियम चैनलों नामक सूक्ष्म छिद्रों पर निर्भर करती है, जो कैल्शियम को अंदर आने देते हैं ताकि रिलीज को ट्रिगर किया जा सके। हालाँकि, इन चैनलों को ठीक से कार्य करने के लिए अक्सर छोटे साथी प्रोटीनों की सहायता की आवश्यकता होती है, और वैज्ञानिक अभी भी यह सीख रहे हैं कि मस्तिष्क के विभिन्न हिस्सों में ये साझेदारियाँ वास्तव में कैसे काम करती हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाल ही में एक विशिष्ट साथी प्रोटीन अल्फा-2-डेल्टा-2 (alpha-2-delta-2) की ओर अपना ध्यान आकर्षित किया, जो उन अणुओं के परिवार से संबंधित है जो कैल्शियम चैनलों की सहायता करते हैं। उन्होंने हिप्पोकैम्पस (hippocampus) में अवरोधक कोशिकाओं (inhibitory cells) के एक समूह पर ध्यान केंद्रित किया, जो स्मृति के लिए महत्वपूर्ण मस्तिष्क का एक क्षेत्र है, और जो पार्वलब्युमिन (parvalbumin) नामक प्रोटीन द्वारा चिह्नित होते हैं। ये पार्वलब्युमिन-पॉजिटिव कोशिकाएं अल्फा-2-डेल्टा-2 साथी से समृद्ध मानी जाती हैं, और पिछले अध्ययनों ने दिखाया है कि जिन चूहों में यह प्रोटीन नहीं होता, वे स्वतःस्फूर्त दौरों (spontaneous seizures) से पीड़ित होते हैं। शोधकर्ता इस गायब प्रोटीन और दौरों के बीच के यांत्रिक संबंध को समझना चाहते थे। उन्होंने पूछा कि क्या इस साथी प्रोटीन की अनुपस्थिति केवल इन ब्रेकिंग कोशिकाओं की संख्या को कम करती है, या क्या यह उन कोशिकाओं के भीतर की मशीनरी को तोड़ देती है जो उनके शांत करने वाले रसायनों को छोड़ने की अनुमति देती है।
उत्तर खोजने के लिए, वैज्ञानिकों ने उन चूहों के मस्तिष्क ऊतकों के पतले स्लाइस तैयार किए जिनमें अल्फा-2-डेल्टा-2 प्रोटीन की कमी थी और उनकी तुलना सामान्य चूहों के स्लाइस से की। उन्होंने सबसे पहले डेंटेट गाइरस (dentate gyrus), जो हिप्पोकैम्पस के भीतर एक विशिष्ट क्षेत्र है, में समग्र गतिविधि का अवलोकन किया। उन्होंने पाया कि प्रोटीन की कमी वाले चूहों में, संकेतों का संतुलन बदल गया था; उत्तेजक संकेत अवरोधक संकेतों की तुलना में अधिक मजबूत थे। यह देखने के लिए कि क्या यह ब्रेकिंग कोशिकाओं के विफल होने के कारण था, शोधकर्ताओं ने ऑप्टोजेनेटिक्स (optogenetics) नामक तकनीक का उपयोग किया, जो वैज्ञानिकों को प्रकाश के माध्यम से विशिष्ट कोशिकाओं को चालू और बंद करने की अनुमति देती है। जब उन्होंने पार्वलब्युमिन-पॉजिटिव कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए प्रकाश डाला, तो सामान्य चूहों ने अवरोधक संकेतों का एक मजबूत उत्सर्जन दिखाया। इसके विपरीत, बिना अल्फा-2-डेल्टा-2 प्रोटीन वाले चूहों ने नाटकीय रूप से छोटे अवरोधक करंट (inhibitory currents) उत्पन्न किए, जो यह दर्शाता है कि कोशिकाएं अपना काम करने में संघर्ष कर रही थीं।
टीम ने फिर यह जांचा कि क्या कोशिकाएं केवल कम हो गई थीं या वे मौजूद थीं लेकिन दोषपूर्ण थीं। कोशिकाओं को देखने के लिए ऊतकों को रंगने (staining) के माध्यम से, उन्होंने पाया कि उत्परिवर्तित (mutant) चूहों में इन अवरोधक कोशिकाओं से उनके लक्ष्य न्यूरॉन्स पर कनेक्शन वास्तव में कम थे। हालाँकि, समस्या केवल कनेक्शनों के नुकसान से कहीं अधिक गहरी थी। यहाँ तक कि जो कनेक्शन बचे थे, वे भी कार्यात्मक रूप से अक्षम थे। शोधकर्ताओं ने अपने रासायनिक संदेशवाहक को छोड़ने की संभावना को मापा और पाया कि उत्परिवर्तित चूहों में यह काफी कम थी। इसके अलावा, उन्होंने देखा कि तैयार-से-छोड़ने वाले रासायनिक पैकेटों, जिन्हें वेसिकल (vesicles) कहा जाता है, की आपूर्ति सामान्य चूहों की तुलना में कम थी।
अंत में, वैज्ञानिकों ने यह परीक्षण किया कि कैल्शियम चैनल इन वेसिकल्स के रिलीज से कितनी अच्छी तरह जुड़े हुए हैं। कोशिकाओं के भीतर और बाहर कैल्शियम के स्तर में हेरफेर करके, उन्होंने प्रदर्शन किया कि अल्फा-2-डेल्टा-2 प्रोटीन की कमी वाली कोशिकाओं में कैल्शियम के प्रवेश और उसके बाद होने वाले वेसिकल के रिलीज के बीच का संबंध बहुत कमजोर था। अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि यह विशिष्ट साथी प्रोटीन इन मस्तिष्क कोशिकाओं में कैल्शियम के प्रवेश को अवरोधक संकेतों के रिलीज के साथ जोड़ने (coupling) के लिए आवश्यक है। इसके बिना, ब्रेकिंग सिस्टम अक्षम हो जाता है, जिससे मस्तिष्क ऐसी स्थिति में पहुँच जाता है जहाँ वह अनियंत्रित विद्युत तूफानों के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाता है जिन्हें दौरे (seizures) कहा जाता है। निष्कर्ष बताते हैं कि इन चूहों में देखे गए दौरे केवल इन अवरोधक कोशिकाओं की संख्या कम होने का परिणाम नहीं हैं, बल्कि यह इस बात से उत्पन्न होते हैं कि शेष कोशिकाएं कैसे संवाद करती हैं और अपने शांत करने वाले संकेतों को छोड़ती हैं, इसमें एक मौलिक विफलता आई है।
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