Longitudinal White Matter Microstructure and Transition to Psychosis in Individuals at Clinical High Risk
وجدت هذه الدراسة أنه في حين أظهرت قياسات التباين الجزئي (fractional anisotropy) عند خط الأساس والقياسات الطولية ارتباطات متسقة من حيث الاتجاه ولكنها غير دالة إحصائياً مع الانتقال إلى الذهان لدى الأفراد المعرضين لخطر سريري عالٍ، مما يشير إلى تأثيرات موزعة صغيرة محتملة عبر مسارات المادة البيضاء، فإن هناك حاجة إلى أبحاث واسعة النطاق لتأكيد هذه النتائج.
المؤلفون الأصليون:Bolte, L., Gifford, G., Serpa, M., Cottaar, M., Dazzan, P., Fusar-Poli, P., Tognin, S., Cullen, A., Kempton, M., Slot, M., van Hell, H., Maat, A., de Haan, L., Crespo Facorro, B., Glenthoj, B., LawrieBolte, L., Gifford, G., Serpa, M., Cottaar, M., Dazzan, P., Fusar-Poli, P., Tognin, S., Cullen, A., Kempton, M., Slot, M., van Hell, H., Maat, A., de Haan, L., Crespo Facorro, B., Glenthoj, B., Lawrie, S., Amelsvoort, T., Arango, C., Falkenberg, I., Nelson, B., Galderisi, S., Bressan, R., Kwon, J. S., Cho, K. I. K., Weiser, M., Mizrahi, R., Sachs, G., Kirschner, M., Taquet, M., PSYSCAN Consortium,, Kahn, R., Oliver, D., McGuire, P.
المؤلفون الأصليون: Bolte, L., Gifford, G., Serpa, M., Cottaar, M., Dazzan, P., Fusar-Poli, P., Tognin, S., Cullen, A., Kempton, M., Slot, M., van Hell, H., Maat, A., de Haan, L., Crespo Facorro, B., Glenthoj, B., Lawrie, S., Amelsvoort, T., Arango, C., Falkenberg, I., Nelson, B., Galderisi, S., Bressan, R., Kwon, J. S., Cho, K. I. K., Weiser, M., Mizrahi, R., Sachs, G., Kirschner, M., Taquet, M., PSYSCAN Consortium,, Kahn, R., Oliver, D., McGuire, P.
قبل أن يمر الشخص بتجربة انفصال كامل عن الواقع تُعرف بالذهان، غالباً ما تكون هناك فترة تحذيرية. خلال هذا الوقت، قد يلاحظ الأفراد تحولات طفيفة في تفكيرهم أو إدراكهم أو عواطفهم، مما يدفع الأطباء لتصنيفهم بأنهم معرضون لخطر عالٍ. لطالما اشتبه العلماء في أن التوصيلات الفيزيائية للدماغ تتغير خلال هذه النافذة الضعيفة. وتحديداً، ينظرون إلى المادة البيضاء، وهي حزم الألياف العصبية التي تعمل ككابلات اتصال الدماغ، لتربط بين المناطق المختلفة حتى تتمكن من العمل معاً. ولرؤية هذه الكابلات، يستخدم الباحثون نوعاً خاصاً من التصوير بالرنين المغناطيسي يرسم خريطة لاتجاه وقوة حركة الماء داخل الأنسجة. ويعد مقياس رئيسي من هذا الفحص، يسمى "تباين الجزئي" (fractional anisotropy)، بمثابة فحص جودة لهذه الكابلات: حيث تشير القيم الأعلى إلى أن الكابلات متراصة ومغلفة جيداً، بينما تشير القيم الأدنى إلى أنها أكثر تشتتاً أو تضرراً. والسؤال الجوههري كان ما إذا كانت حالة هذه الكابلات في بداية هذه الفترة عالية المخاطر، أو كيف تتغير بمرور الوقت، يمكن أن يتنبأ بمن سيصاب بالذهان ومن لن يصاب.
وضع فريق دولي كبير من الباحثين هدفاً للإجابة على هذا السؤال من خلال متابعة مجموعة مكونة من 205 شاباً تم تحديدهم بالفعل بأنهم في مرحلة خطر سريري مرتفع للإصابة بالذهان. وقد جمعت الدراسة، المعروفة باسم PSYSCAN، خبراء من تسعة مواقع مختلفة حول العالم، بما في ذلك مدن في أوروبا وآسيا وأستراليا والأمريكتين. وعلى مدار ثلاث سنوات، قام الفريق بفحص أدمغة المشاركين في بداية الدراسة، ومرة أخرى بعد ستة أشهر واثني عشر شهراً. لقد تتبعوا المشاركين بعناية لمعرفة من سينتقل إلى أول نوبة ذهانية. وفي النهاية، أصيب 23 مشاركاً، أي ما يعادل 11 بالمئة تقريباً من المجموعة، بالذهان خلال نافذة الثلاث سنوات، بينما لم يصبه الباقون. وقارن الباحثون صور أدمغة أولئك الذين انتقلوا إلى الحالة الذهانية مع أولئك الذين ظلوا بخير، وبالتحديد بحثوا في سلامة كابلات المادة البيضاء في أجزاء مختلفة من الدماغ.
فحص العلماء صور الدماغ باستخدام طريقة سمحت لهم بالنظر إلى الدماغ ككل وكذلك فحص عشرين مساراً محدداً بشكل فردي. أرادوا معرفة ما إذا كانت جودة هذه الكابلات في بداية الدراسة يمكن أن تتنبأ بمن سيصبح مريضاً. كما أرادوا معرفة ما إذا كان أخذ صور متابعة وتحديث قياساتهم بمرور الوقت سيوفر صورة أوضح من الفحص الأولي وحده. وأظهرت النتائج نمطاً ثابتاً في جميع المجالات؛ ففي كل مسار دماغي نظروا إليه، كان الأفراد الذين أصيبوا بالذهان لاحقاً يميلون إلى امتلاك قيم أقل قليلاً لجودة كابلات المادة البيضاء مقارنة بأولئك الذين ظلوا بصحة جيدة. وقد ظل هذا النمط صحيحاً سواء نظر الباحثون فقط إلى الفحص الأول أو حدثوا بياناتهم مع الفحوصات اللاحقة.
ومع ذلك، عندما طبق الباحثون اختبارات إحصائية صارمة لمراعاة حقيقة أنهم كانوا يفحصون العديد من المسارات الدماغية المختلفة في وقت واحد، لم تظل أي من هذه النتائج ذات دلالة إحصائية. وبعبارة أبسط، بينما كان الاتجاه واضحاً ويشير في نفس الاتجاه لكل جزء من الدماغ، إلا أن الإشارة كانت ضعيفة جداً بحيث لا يمكن تمييزها عن الصدفة العشوائية بيقين مطلق نظراً لحجم المجموعة. ظهرت أقوى التلميحات لوجود صلة في ثلاثة مجالات محددة: مسار يربط الحصين (hippocampus) مع التلفيف الحزامي (cingulate gyrus)، وحزمة من الألياف تربط المهاد (thalamus) بمقدمة الدماغ، ومسار يربط بين جانبي الفصوص الجبهية للدماغ. ومع ذلك، حتى هذه النتائج المحددة لم تصمد أمام التصحيح الصارم للمقارنات المتعددة.
ومن الأهمية بمكان أن الدراسة وجدت أن تحديث قياسات الدماغ بمرور الوقت لم يقدم ميزة كبيرة مقارنة بالفحص الأولي. كان الباحثون يأملون في أن مراقبة كيفية تغير كابلات الدماغ من شهر لآخر قد تكشف عن علامة تحذير أسرع أو أكثر تميزاً، لكن البيانات أشارت إلى أن الفحص الواحد الذي أُخذ في البداية كان بنفس قدر معلوماتية سلسلة الفحوصات التي أُخذت لاحقاً. وهذا يعني أن الاختلافات الطفيفة في توصيلات الدماغ المرتبطة بخطر الذهان موجودة على الأرجح منذ البداية بدلاً من ظهورها بسرعة خلال فترة الخطر العالي. كما نظرت الدراسة فيما إذا كانت عوامل مثل الجنس أو وجود أعراض ذهانية وجيزة ومتقطعة قد غيرت هذه النتائج، لكنها لم تجد دليلاً على أن هذه المتغيرات غيرت العلاقة بين بنية الدماغ وخطر الانتقال للحالة الذهانية.
خلص المؤلفون إلى أنه بينما تبدو كابلات المادة البيضاء في أدمغة أولئك الذين يصابون بالذهان أقل تنظيماً قليلاً مما هم عليه لدى الآخرين، إلا أن هذا الاختلاف صغير وموزع عبر العديد من المسارات بدلاً من كونه عيباً واحداً صارخاً في منطقة محددة. وتشير النتائج إلى أن بنية الدماغ وحدها ليست علامة قوية بما يكفي للتنبؤ بدقة عالية بمن سيصاب بالذهان. وبدلاً من ذلك، من المرجح أن الخطر ينشأ من مزيج من عوامل عديدة صغيرة، بما في ذلك هذه التغييرات الطفيفة في توصيلات الدماغ، والتي تعمل معاً مع التأثيرات السريرية والبيولوجية الأخرى. تسلط الدراسة الضوء على الحاجة إلى مجموعات أكبر من الناس ليتم دراستها في المستقبل لتحديد ما إذا كانت هذه الاختلافات الصغيرة والموزعة قوية بما يكفي لتكون مفيدة في الممارسة السريرية. أما الآن، فتظل الصورة عبارة عن تباين طفيف واسع الانتشار بدلاً من كونها ضوء تحذير واحداً واضحاً في توصيلات الدماغ.
بيان المشكلة يُظهر الأفراد المعرضون لخطر سريري مرتفع للإصابة بالذهان (CHR-P) معدل انتقال إلى الذهان في نوبة أولى (FEP) يبلغ حوالي 20-25% خلال عامين إلى 3 أعوام. وبينما تُعد التغيرات في البنية المجهرية للمادة البيضاء (WM)، والتي تُقاس عادةً عبر التباين الجزئي (FA) من تصوير ممتد الانتشار (DTI)، سمة معروفة للذهان وحالة (CHR-P)، إلا أن العلاقة المحددة بين هذه التغيرات والانتقال اللاحق إلى الذهان لا تزال غير واضحة. كانت الأدلة السابقة متضاربة: حيث تشير بعض الدراسات إلى انخفاض في (FA) عند خط الأساس لدى أولئك الذين انتقلوا إلى الذهان، بينما لم تجد دراسات أخرى أي فرق أو وجدت حتى (FA) أقل لدى غير المنتقلين. علاوة على ذلك، فإن الأدلة الطولية الحالية شحيحة، مما يترك تساؤلاً حول ما إذا كانت قياسات (FA) المتسلسلة أثناء مرحلة (CHR-P) توفر قيمة تنبؤية تتجاوز بيانات التصوير عند خط الأساس وحدها. تهدف هذه الدراسة إلى معالجة هذه الفجوات من خلال استقصاء ما إذا كانت قياسات (FA) عند خط الأساس والقياسات المحدثة طولياً ترتبط بخطر الانتقال إلى الذهان في مجموعة كبيرة متعددة المراكز.
المنهجية استخدمت الدراسة بيانات مشروع (PSYSCAN)، وهو دراسة طولية دولية متعددة المراكز تشمل تسعة مواقع في أستراليا وأوروبا وأمريكا الجنوبية وآسيا. ركز التحليل على (N = 205) من المشاركين الذين استوفوا معايير (CHR-P) (المحددة بواسطة CAARMS أو SPI-A) والذين توفرت لديهم بيانات (DTI). تمت متابعة المجموعة لمدة تصل إلى 3 سنوات، مع إجراء التصوير العصبي عند خط الأساس، وعند مرور 6 أشهر، و12 شهراً.
التصوير والمعالجة: تم الحصول على بيانات (DTI) باستخدام أجهزة مسح (3T) وفق بروتوكولات موحدة. شملت المعالجة الأولية استخراج الدماغ، وتصحيح التشوه الناتج عن الحساسية، وتصحيح الحركة وتيارات إيدي (eddy-current). تم إنشاء خرائط (FA) ومعالجتها باستخدام إحصاءات القائمة على المسارات (TBSS). تم تحليل (FA) العالمي وقيم (FA) من 10 مسارات محددة للمادة البيضاء (المستمدة من أطلس جامعة جونز هوبكنز). ولتقليل تباين أجهزة المسح، تم توحيد البيانات باستخدام تصحيح الإزاحة المتوسطة للرؤوس المسافرة (travelling-heads mean-offset correction) وتقنية (Longitudinal ComBat).
تعريف النتيجة: تم تحديد الانتقال إلى الذهان باستخدام معايير (CAARMS)، مدعومة بسجلات الصحة الإلكترونية (EHR) والإحالات إلى خدمات التدخل المبكر. بالنسبة للتحليلات الأولية، تم اعتبار البقاء "مراقباً إدارياً" (administratively censored) عند 3 سنوات (1095.75 يوماً) لضمان الاستقرار وتحسين التوافق الزمني بين المسح النهائي والنتيجة.
التحليل الإحصائي: استخدمت الدراسة نماذج مخاطر "كوكس" النسبية (Cox proportional hazards models) لفحص الارتباط بين (FA) وخطر الانتقال.
نماذج خط الأساس: اختبرت ما إذا كان (FA) العالمي و(FA) الخاص بالمسارات عند خط الأساس يتنبأ بالانتقال، مع ضبط العمر، والجنس، والعرق، وجرعة مضادات الذهان (ما يعادل كلوزابين - CPZ)، ونسبة الذكاء (IQ).
النماذج الطولية: استخدمت نماذج "كوكس" الممتدة مع متغيرات متغيرة زمنياً لدمج قياسات (FA) المحدثة عند 6 و12 شهراً. سمح هذا النهج للنماذج بمراعاة التغيرات داخل المشارك نفسه في (FA) بمرور الوقت.
اختبارات المتانة: كُررت التحليلات باستخدام مسارات نصف كروية منفصلة، وحدات التفاعل مع حالة الأعراض الذهانية المحدودة والمتقطرة القصيرة (BLIPS) والجنس، وبدون حد الرقابة لـ 3 سنوات. عالجت طريقة التعدد المتعدد (Multiple imputation) البيانات المفقة للمتغيرات، وطُبقت عملية تصحيح "بنجاميني-هوكبيرغ" لمعدل الخطأ في الاكتشاف (FDR) للمقارنات المتعددة عبر مقاييس (FA) الـ 11.
النتائج الرئيسية
خصائص المشاركين: من بين 205 مشاركاً، انتقل 23 (11%) إلى حالة الذهان خلال فترة المتابعة التي بلغت 3 سنوات. بلغ متوسط الوقت حتى الانتقال 431 يوماً.
الاتجاهية: عبر جميع مسارات المادة البيضاء، في كل من نماذج خط الأساس والنماذج الطولية، كانت تقديرات النقاط متسقة اتجاهياً: ارتبط ارتفاع (FA) بانخفاض خطر الانتقال (نسب المخاطر [HR] < 1.0).
الدلالة الاسمية:
في نماذج خط الأساس، ارتبط انخفاض (FA) في التلفيف الحصيني (hippocampal cingulum) اسمياً بزيادة خطر الانتقال (HR = 0.50, p = .022).
في النماذج الطولية، أظهر انخفاض (FA) في الإشعاع المهادي الأمامي (anterior thalamic radiation) (HR = 0.48, p = .043) والمنجل الصغير (forceps minor) (HR = 0.53, p = .049) ارتباطات اسمية بزيادة الخطر.
الدلالة الإحصائية: من الناحية الحاسمة، لم تظل أي من الارتباطات ذات دلالة إحصائية بعد التصحيح للمقارنات المتعددة (جميع قيم p المعدلة بـ FDR كانت أكبر من 0.05).
الطولي مقابل خط الأساس: لم يؤدِ دمج قياسات (FA) المحدثة طولياً إلى الحصول على ارتباطات أقوى من بيانات خط الأساس وحدها. في الواقع، أنتجت النماذج الطولية فترات ثقة أوسع، ويرجع ذلك على الأرجب إلى تعقيد النموذج وفقدان المشاركين (attrition).
تحليلات المجموعات الفرعية: لم يكن هناك دليل على أن الارتباط بين (FA) وخطر الانتقال قد تم تعديله بواسطة حالة (BLIPS) أو الجنس.
المساهمات الرئيسية
مجموعة كبيرة متعددة المراكز: توفر هذه الدراسة واحدة من أكبر التحليلات للبنية المجهرية للمادة البيضاء والانتقال للذهان حتى الآن، مستفيدة من بيانات موحدة من تسعة مواقع دولية.
إطار زمني طولي للوقت حتى الحدث: على عكس الدراسات السابقة التي استخدمت تحليل التباين للقياسات المتكررة أو نماذج التأثيرات المختلطة الخطية، طبقت هذه الدراسة نهج "الوقت حتى الحدث" مع متغيرات متغيرة زمنياً. سمح ذلك بتقييم ديناميكي لكيفية ارتباط قياسات (FA) المحدثة بخطر الانتقال بمرور الوقت.
توضيح الفائدة الطولية: اختبرت الدراسة صراحةً ما إذا كانت التحديثات التصويرية المتسلسلة تضيف قيمة تنبؤية تتجاوز تصوير خط الأساس. تشير النتائج إلى أنه، ضمن الدقة الزمنية لهذه المجموعة، لا تؤدي التحديثات الطولية إلى تحسين تصنيف المخاطر بشكل كبير مقارنة ببيانات خط الأساس.
الأهمية والادعاءات تخلص الورقة إلى أنه بينما يوجد اتجاه ثابت للتأثير يشير إلى أن انخفاض (FA) عبر مسارات واسعة للمادة البيضاء يرتبط بارتفاع خطر الانتقال إلى الذهان، إلا أن هذه الارتباطات متواضعة ولا تصمد أمام التصحيح الصارم للمقارنات المتعددة. يزعم المؤلفون أن النتائج تتوافق مع وجود "علاقة موزعة وصغيرة" بين البنية المجهرية للمادة البيضاء وبداية الذهان، بدلاً من كونها تأثيراً قوياً محصوراً في مسار واحد.
تؤكد الدراسة أن (FA) وحده من غير المرجح أن يعمل كعلامة بيولوجية قوية ومستقلة لخطر الانتقال في شكلها الحالي. ويُعزى عدم وجود نتائج ذات دلالة بعد التصحيح إلى العدد النسبي الصغير لأحداث الانتقال (N=23) بالنسبة لإجمالي العينة، مما يشير إلى أن الدراسة قد تكون تفتقر إلى القدرة الإحصائية الكافية (underpowered) لاكتشاف التأثيرات الموزعة والمتواضعة. بناءً على ذلك، يؤكد المؤلفون أن هناك حاجة لمجموعات أكبر تحتوي على المزيد من أحداث الانتقال لتحديد ما إذا كانت هذه الارتباطات الموزعة قوية وذات معنى سريري. لا تقترح الورقة تطبيقات سريرية فورية، بل تدعو إلى إعادة التحقق في دراسات أكبر متعددة المراكز وموحدة للتحقق من صحة هذه الإشارات البيولوجية العصبية الدقيقة.