DNA methylation profiling reveals novel rhabdomyosarcoma subsets with distinct histologic, genetic and clinical properties

غالبًا ما يُنظر إلى السرطان على أنه مرض واحد يصيب عضوًا معينًا، لكنه في الواقع مجموعة من أمراض عديدة مختلفة تشترك في الاسم نفسه. وضمن عائلة سرطانات الأطفال، توجد مجموعة من الأورام تسمى "الساركوما العضلية المخططة" (rhabdomyosarcoma). تنشأ هذه الأورام من خلايا كان من المفترض أن تتحول إلى عضلات هيكلية، لكنها تفشل في النضوج وتنمو بدلاً من ذلك بشكل خارج عن السيطرة. لعقود من الزمن، قام الأطباء بتصنيف هذه الأورام إلى فئتين رئيسيتين بناءً على مظهرها تحت المجهر: أحد الأنواع يشبه العضلات النامية في الجنين، والآخر يشبه عضلة بالغة أكثر هيكلية. لقد وجه هذا التصنيف البصري العلاج لسنوات، لكنه لم يتنبأ دائمًا بكيفية استجابة الطفل للعلاج. فبعض الأطفال الذين يعانون من أورام متشابهة المظهر يستجيبون للعلاج بشكل مختلف تمامًا، مما يشير إلى أن المظهر البصري يخفي اختلافات بيولوجية أعمق. وقد اشتبه العلماء منذ فترة طويلة في أن التعليمات داخل الخلايا، وتحديدًا كيفية تشغيل الجينات أو إيقافها دون تغيير الشفرة الوراثية نفسها، قد تحمل المفتاح لفهم هذه الاختلافات.

لقد سعى فريق من الباحثين مؤخرًا للنظر إلى ما وراء المظهر السطحي لهذه الأورام وفحص بصماتها الكيميائية. وركزوا على عملية تسمى "مثيلة الحمض النووي" (DNA methylation)، والتي تعمل مثل مجموعة من الملاحظات اللاصقة الموضوعة على الشفرة الوراثية؛ حيث تخبر هذه الملاحظات الخلية أي الجينات تستخدم وأيها تتجاهل، مما يحدد فعليًا نوع الخلية. ومن خلال رسم خرائط لهذه الأنماط عبر مئات عينات الأورام، اكتشف الباحثون أن نظام الفئتين القديم كان بسيطًا للغاية. فقد كشف تحليلهم أن الساركوما العضلية المخططة هي في الواقع عائلة من سبعة أنواع فرعية متميزة على الأقل، لكل منها تركيبتها الجينية الفريدة، وتاريخها، ونتائجها المحتملة. ويشير هذا الاكتشاف إلى أن الطريقة الحالية لتشخيص هذه الأورام تغفل تفاصيل حاسمة يمكن أن تغير كيفية علاج الأطفال في المستقبل.

بدأت الدراسة بمجموعة ضخمة من عينات الأورام، بلغت 395 حالة من مجموعتين كبيرتين من المرضى. واستخدم الباحثون ماسحًا عالي التقنية لقراءة أنماط المثيلة عبر الجينوم الكامل لكل ورم. وعندما رتبوا هذه الأنماط جنبًا إلى جنب، صُنفت الأورام تلقائيًا في مجموعات، تمامًا كما قد يصنف الناس أنفسهم حسب اللهجة أو اللكنة في تجمع كبير. فصل القسم الأول الكبير الأورام إلى فئتين عريضتين: تلك التي تحمل اندماجًا جينيًا محددًا، حيث يندمج جينان معًا لإنشاء محرك قوي جديد للسرطان، وتلك التي لا تحمله. طابق هذا التقسيم الانقسام المعروف بين الأورام الموجبة للاندماج والسالبة له، ولكن المفاجأة الحقيقية جاءت عندما نظر الباحثون عن كثب إلى المجموعة التي لا تحتوي على الاندماج.

داخل المجموعة السالبة للاندماج، والتي كان يُعتقد سابقًا أنها نوع واحد متجانس من الأورام، كشفت البيانات عن مشهد معقد من المجموعات الفرعية المتميزة. حيث أظهرت مجموعة كبيرة متجانسة سلوكًا متوقعًا تمامًا، إذ أظهرت السمات النموذجية لأورام العضلات الجنينية واستجابت للعلاج بطريقة يمكن التنبؤ بها. ومع ذلك، كان النصف الآخر من هذه المجموعة عبارة عن رقعة من الحقائق البيولوجية المختلفة. احتوت إحدى المجموعات الصغيرة على أورام ذات طفرة محددة في جين يسمى MYOD1، وهو ما لوحظ من قبل ولكن تم تعريفه الآن بوضوح كفئة متميزة بذاتها. وكانت هناك مجموعة أخرى لافتة للنظر: بدت هذه الأورام، تحت المجهر، مثل النوع العدواني الموجب للاندماج، ومع ذلك كانت تفتقر إلى جين الاندماج تمامًا. وبدلاً من ذلك، حملت هذه الأورام، التي أطلق عليها الباحثون اسم مجموعة AFN، تضخمات في جينات عائلة MYC، وهي مجموعة من الجينات المعروفة بقدرتها على دفع النمو الخلوي السريع. أثبتت هذه المجموعة أن الورم يمكن أن يكون عدوانيًا بيولوجيًا ويبدو ك النوع عالي الخطورة دون امتلاك جين الاندماج المحدد الذي يميزه عادةً.

كما حدد الباحثون مجموعة من الأورام التي تبدو مثل النوع الجنيني الشائع ولكنها مختلفة بيولوجيًا. هذه الأورام، التي وُجدت لدى الأطفال الأصغر سنًا، كانت تحتوي على طفرات أقل في المسارات التي تدفع نمو السرطان عادةً، وأظهرت تكرارًا أعلى لتضخم جيني محدد يسمى MDM2. ولعل الأهم من ذلك، أنهم وجدوا مجموعة من العينات التي لا تتناسب مع قالب الساركوما العضلية المخططة على الإطلاق؛ حيث تبين أن هذه العينات هي مزيج من سرطانات نادرة أخرى أو أورام ملوثة بشدة بخلايا طبيعية سليمة، مما جعل تصنيفها صعبًا. ومن خلال فصل هذه العينات، أوضح الباحثون أن ما كان يُعتبر سابقًا فئة واحدة فوضوية هو في الواقع مجموعة من الأمراض المختلفة التي تم دمجها معًا.

كما بحثت الدراسة في كيفية ارتباط هذه المجموعات الجديدة ببقاء المرضى على قيد الحياة. وأظهرت النت النتائج أن المجموعات الفرعية المختلفة لديها قصص مختلفة تمامًا لترويها. فالمجموعة التي تحمل طفرة MYOD1 والمجموعة التي تتميز بسمات عدوانية رغم كونها سالبة للاندماج، سجلتا نتائج أسوأ مقارنة بالمجموعة القياسية. وفي المقابل، لم تظهر المجموعة الجديدة من الأطفال الأصغر سنًا ذات الملف الجيني المحدد من نوع FN1/E اختلافًا في معدل البقاء على قيد الحياة مقارنة بالمجموعة القياسية، مما يشير إلى أن العلاجات الحالية قد تكون فعالة بالنسبة لهم رغم بيولوجيتهم الفريدة. وأشار الباحثون إلى أن المجموعة التي تضم الأورام الموجبة للاندماج أظهرت أيضًا اتجاهًا حيث كانت إحدى الأنواع الفرعية المحددة ذات نتائج أسوأ قليلاً من الأخرى، مما يعزز فكرة وجود مساحة للتمييز الدقيق حتى ضمن الأنواع المعروفة.

لا يغير هذا العمل طريقة علاج الأطباء للمرضى في العيادات فورًا، ولكنه يوفر خريطة أوضح للمنطقة. فمن خلال استخدام مثيلة الحمض النووي كدليل، أظهر الباحثون أن الساركوما العضلية المخططة ليست مرضًا واحدًا بل هي مجموعة من الكيانات المتميزة. لقد دحضوا فكرة أن الأورام التي تبدو عدوانية بدون جين الاندماج هي مجرد نسخ مشخصة خطأً من النوع الشائع؛ بل هي كيان بيولوجي فريد مدفوع بقوى جينية مختلفة. كما أثبتوا أن نظام التصنيف البصري القديم، رغم فائدته، ليس دقيقًا بما يكفي لاستيعاب الصورة الكاملة لهذه الأورام. وتشير النتائج إلى أنه في المستقبل، قد يتمكن الأطباء من استخدام هذه البصمات الكيميائية لتصنيف الأطفال إلى مجموعات أكثر دقة، مما يضمن حصول أولئك الذين يعانون من أكثر أشكال المرض عدوانية على الرعاية الأكثر تكثيفًا، بينما يتم تجنيب أولئك الذين يعانون من أشكال أقل عدوانية السمية غير الضرورية. تؤكد الدراسة أن النظر بعمق في التعليمات الجزيئية للورم يمكن أن يكشف عن حقائق لا تستطيع العين المجردة رؤيتها، مما يفتح مسارًا نحو رعاية أكثر تخصيصًا وفعالية للأطفال الذين يواجهون هذا المرض الصعب.