DNA methylation profiling reveals novel rhabdomyosarcoma subsets with distinct histologic, genetic and clinical properties

がんは、特定の臓器を襲う単一の疾患であるとしばしば考えられがちですが、実際には、同じ名前を共有しているに過ぎない多くの異なる疾患の集まりです。小児がんの家族の中に、横紋筋細胞肉腫と呼ばれる腫瘍のグループがあります。これらの腫瘍は、骨格筋になるはずの細胞から発生しますが、成熟することに失敗し、代わりに制御不能に増殖します。数十年にわたり、医師たちは顕微鏡下での見た目に基づいて、これらの腫瘍を主に2つのバケツ（分類）に分けてきました。一つは胚発生中の筋肉に似たタイプで、もう一つはより構造化された成人の筋肉に似たタイプです。この視覚的な分類は長年治療の指針となってきましたが、必ずしも子供の経過を予測できるものではありませんでした。同じような見た目の腫瘍を持つ子供たちが、治療に対して非常に異なる反応を示すことがあり、これは視覚的な外観がより深い生物学的な違いを隠していることを示唆しています。科学者たちは以前から、細胞内の指示、具体的にはDNAコード自体を変えることなく遺伝子がオンになったりオフになったりするプロセスが、これらの違いを理解する鍵を握っているのではないかと疑っていました。

研究チームは最近、これら腫瘍の表面的な外見を超えて、その化学的な指紋を調べる試みを行いました。彼らは、DNAメチル化と呼ばれるプロセスに焦点を当てました。これは、遺伝コードの上に置かれた付箋のような役割を果たします。これらの付箋は、細胞に対してどの遺伝子を使用し、どの遺伝子を無視するかを伝え、事実上、それがどのような種類の細胞であるかを定義します。数百の腫瘍サンプルにわたってこれらのパターンをマッピングすることで、研究者たちは、従来の「2つのバケツ」によるシステムが単純すぎたことを発見しました。彼らの分析は、横紋筋細胞肉腫が、それぞれ独自の遺伝的構成、履歴、そしておそらくの結果を持つ、少なくとも7つの明確なサブタイプからなる一つの家族であることを明らかにしました。この発見は、現在の腫瘍診断の方法が、将来的に医師が子供たちの治療方法を変えうる重要な詳細を見逃していることを示唆しています。

研究は、2つの大きな患者グループから集められた計395例という膨大な腫瘍サンプルのコレクションから始まりました。研究者たちは、ハイテクスキャナーを使用して、各腫瘍のゲノム全体にわたるメチル化パターンを読み取りました。これらのパターンを並べて配置すると、腫瘍は自然とクラスター（集団）ごとに分類されました。それはまるで、大規模な集まりで人々がアクセントや方言によってグループ分けされる様子に似ています。最初の大きな分岐は、2つの広いカテゴリーに腫瘍を分けました。一つは、2つの遺伝子が融合して強力な癌のドライバーとなる新しいものを作り出す、特定の遺伝子融合を伴うもの、そしてもう一つは、それを持たないものです。この区分は、既知の融合陽性腫瘍と融合陰性腫瘍の間の分割と一致していましたが、真の驚きは、研究者が融合のないグループをより詳しく調べた時に訪れました。

以前は単一で均一なタイプの腫瘍と考えられていた融合陰性グループの中で、データは明確に異なるサブグループが存在するという複雑な景観を明らかにしました。一つの大きな均質なグループは、予想通りに振る舞い、典型的な胚発生型筋肉腫の特徴を示し、治療に対して予測可能な形で反応しました。しかし、このグループの半分は、異なる生物学的現実のパッチワークでした。一つの小さなクラスターには、MYOD1と呼ばれる遺伝子の特定の変異を持つ腫瘍が含まれており、これは以前にも見られていましたが、今や明確に独自のカテゴリーとして定義されました。もう一つのグループは特に印象的でした。これらの腫瘍は、顕微鏡下では攻撃的な融合陽性タイプのように見えましたが、融合遺伝子を全く持っていませんでした。代わりに、研究者がAFNグループと呼んだこれらの腫瘍は、MYCファミリーの遺伝子増幅を保持していました。MYCファミリーは急速な細胞増殖を駆動することで知られている遺伝子群です。このグループは、腫瘍が特定の融合遺伝子がなくても、生物学的に攻撃的であり、高リスクのタイプに見えることがあるということを証明しました。

研究者たちはまた、一般的な胚発生型に見えるものの、生物学的には異なる腫瘍のグループも特定しました。これらの腫瘍は、より若い子供たちに見られ、通常のがん成長を駆動する経路における変異が少なく、MDM2と呼ばれる特定の遺伝子増幅が高い頻度で見られました。おそらく最も重要なのは、彼らが横紋筋細胞肉腫の型にはまったものではないサンプルを見つけたことです。これらのサンプルは、他の稀な癌や、正常な健康細胞によって激しく汚染された腫瘍の混合物であることが判明し、分類を困難にしていました。これらを分離することで、研究者たちは、かつて単一で乱雑なカテゴリーと思われていたものが、実は異なる疾患の集まりであったことを明確にしました。

研究はまた、これらの新しいグループが患者の生存率とどのように関連しているかについても調査しました。結果は、異なるサブグループがそれぞれ異なる物語を持っていることを示しました。MYOD1変異を持つグループと、融合陰性だが攻撃的な特徴を持つグループは、どちらも標準的なグループと比較して予後が不良でした。対照的に、新たに定義された、特定の遺伝的プロファイルを持つ若い子供たちのグループ（FN1/Eグループ）は、標準的なグループと比較して生存率に差が見られず、これは現在の治療法が、彼らの独特な生物学にもかかわらず、うまく機能している可能性を示唆しています。研究者たちは、融合陽性腫瘍を持つグループにおいても、特定のサブタイプがもう一方よりもわずかに予後が悪いという傾向があることを指摘し、既知のタイプの中であっても、より細かい区別の余地があることを補強しました。

この研究は、直ちに臨床現場での医師の治療方法を変えるものではありませんが、領域の地図をより明確に提供するものです。DNAメチル化をガイドとして用いることで、研究者たちは、横紋筋細胞肉は単一の疾患ではなく、明確に異なる実体の集まりであることを示しました。彼らは、融合遺伝子のない攻撃的な見た目の腫瘍が、単に一般的な型の誤診されたバージョンであるという考えを否定しました。それらは、異なる遺伝的力によって駆動される独自の生物学的実体なのです。彼らはまた、従来の視覚的な分類システムは有用ではあるものの、これらの腫瘍の全容を捉えるには精密さが足りないことを実証しました。この知見は、将来的に、医師がこれらの化学的な指紋を用いて子供たちをより正確なグループに分類し、最も攻撃的な形態の疾患を持つ子供には最も強力なケアを、そうでない場合には不必要な毒性を避けることができるようになる可能性を示唆しています。この研究は、腫瘍の分子レベルの指示を深く掘り下げることが、肉眼では見えない真実を明らかにし、この困難な病気に立ち向かう子供たちへの、より個別化された効果的なケアへの道を開くことを裏付けています。