DNA methylation profiling reveals novel rhabdomyosarcoma subsets with distinct histologic, genetic and clinical properties

Kanker wordt vaak beschouwd als één enkele ziekte die een specifiek orgaan treft, maar in werkelijkheid is het een verzameling van vele verschillende ziekten die toevallig dezelfde naam delen. Binnen de familie van kinderziekten met kanker bestaat er een groep tumoren genaamd rhabdomyosarcoom. Deze tumoren ontstaan uit cellen die bedoeld zijn om skeletspier te worden, maar die er niet in slagen te rijpen en in plaats daarvan ongecontroleerd groeien. Decennialang hebben artsen deze tumoren in twee hoofdcategorieën gesorteerd op basis van hoe ze er onder een microscoop uitzien: één type lijkt op ontwikkelend spierweefsel van een embryo, en het andere type lijkt op een meer gestructureerde, volwassen spier. Deze visuele sortering heeft jarenlang de behandeling gestuurd, maar heeft niet altijd voorspeld hoe een kind zal reageren. Sommige kinderen met dezelfde ogende tumoren reageren heel verschillend op therapie, wat suggereert dat het visuele uiterlijk diepere biologische verschillen verbergt. Wetenschappers vermoedden al lang dat de instructies binnen de cellen, specifiek hoe genen aan- of uitgezet worden zonder de DNA-code zelf te veranderen, de sleutel tot het begrijpen van deze verschillen zouden kunnen bevatten.

Een team van onderzoekers probeerde onlangs voorbij het oppervlakkige uiterlijk van deze tumoren te kijken en in plaats daarvan hun chemische vingerafdrukken te onderzoeken. Ze richtten zich op een proces genaamd DNA-methylatie, dat werkt als een set plaknotities geplaatst op de genetische code. Deze briefjes vertellen de cel welke genen gebruikt moeten worden en welke genegeerd moeten worden, wat effectief bepaalt wat voor soort cel het is. Door deze patronen over honderden tumorstalen in kaart te brengen, ontdekten de onderzoekers dat het oude systeem van twee categorieën te simpel was. Hun analyse toonde aan dat rhabdomyosarcoom in werkelijkheid een familie is van ten minste zeven verschillende subtypes, elk met zijn eigen unieke genetische opbouw, geschiedenis en waarschijnlijke uitkomst. Deze bevinding suggereert dat de huidige manier van het diagnosticeren van deze tumoren cruciale details mist die de manier waarop artsen in de toekomst kinderen behandelen, zouden kunnen veranderen.

De studie begon met een enorme collectie tumorstalen, bestaande uit 395 gevallen uit twee grote patiëntengroepen. De onderzoekers gebruikten een hoogtechnologische scanner om de methylatiepatronen over het gehele genoom van elke tumor te lezen. Wanneer zij deze patronen naast elkaar legden, sorteerden de tumoren zichzelf in clusters, vergelijkbaar met hoe mensen zichzelf zouden kunnen groeperen op basis van accent of dialect tijdens een grote bijeenkomst. De eerste grote splitsing scheidde de tumoren in twee brede categorieën: die een specifieke genetische fusie dragen, waarbij twee genen zijn samengesmolten om een nieuwe, krachtige drijfveer van kanker te creëren, en die dat niet doen. Deze verdeling kwam overeen met de bekende splitsing tussen fusie-positieve en fusie-negatieve tumoren, maar de echte verrassing kwam toen de onderzoekers nauwkeuriger keken naar de groep zonder de fusie.

Binnen de fusie-negatieve groep, die voorheen werd beschouwd als één uniform type tumor, onthulde de data een complex landschap van afzonderlijke subgroepen. Eén grote, homogene groep gedroeg zich precies zoals verwacht, waarbij zij de typische kenmerken van embryonale spiertumoren vertoonde en op een voorspelbare manier op behandeling reageerde. De andere helft van deze groep was echter een lappendeken van verschillende biologische realiteiten. Eén kleine cluster bevatte tumoren met een specifieke mutatie in een gen genaamd MYOD1, die eerder was gezien maar nu duidelijk als een eigen categorie werd gedefinieerd. Een andere groep was bijzonder opvallend: deze tumoren zagen er onder de microscoop uit als het agressieve, fusie-positieve type, maar misten het fusiegen volledig. In plaats daarvan droegen deze tumoren, die de onderzoekers de AFN-groep noemden, amplificaties van genen uit de MYC-familie, een set genen die bekend staat om het stimuleren van snelle celgroei. Deze groep bewees dat een tumor biologisch agressief kan zijn en op het risicovolle type kan lijken zonder het specifieke fusiegen te bezitten dat het normaal gesproken definieert.

De onderzoekers identificeerden ook een groep tumoren die leken op het algemene embryonale type, maar biologisch anders waren. Deze tumoren, aangetroffen bij jongere kinderen, hadden minder mutaties in de paden die normaal gesproken kankergroei aansturen en vertoonden een hogere frequentie van een specifieke genamplificatie genaamd MDM2. Misschien nog belangrijker is dat zij een groep monsters vonden die helemaal niet in het plaatje van rhabdomyosarcoom pasten. Deze monsters bleken een mix te zijn van andere zeldzame kankers of tumoren die zwaar vervuild waren met normale, gezonde cellen, waardoor ze moeilijk te classificeren waren. Door deze af te zonderen, verduidelijkden de onderzoekers dat wat voorheen werd beschouwd als een enkele, rommelige categorie, eigenlijk een verzameling van verschillende ziekten was die op één hoop waren gegooid.

De studie onderzocht ook hoe deze nieuwe groepen zich verhouden tot de overleving van de patiënt. De resultaten toonden aan dat de verschillende subgroepen zeer verschillende verhalen te vertellen hadden. De groep met de MYOD1-mutatie en de groep met de agressieve kenmerken zonder fusie hadden beide een slechtere uitkomst vergeleken met de standaardgroep. In contrast hiermee vertoonde de nieuw gedefinieerde groep van jongere kinderen met het specifieke genetische profiel van de FN1/E-groep geen verschil in overleving vergeleken met de standaardgroep, wat suggereert dat de huidige behandelingen goed lijken te werken voor hen, ondanks hun unieke biologie. De onderzoekers merkten op dat de groep met de fusie-positieve tumoren ook een trend vertoonde waarbij één specifiek subtype iets slechtere uitkomsten had dan het andere, wat het idee versterkt dat er zelfs binnen de bekende typen ruimte is voor fijnere onderscheiding.

Dit werk verandert niet onmiddellijk de manier waarop artsen patiënten behandelen in de kliniek, maar het biedt een veel duidelijker kaart van het gebied. Door DNA-methylatie als gids te gebruiken, hebben de onderzoekers aangetoond dat rhabdomyosarcoom geen enkele ziekte is, maar een verzameling van afzonderlijke entiteiten. Zij weerlegden het idee dat de agressief ogende tumoren zonder het fusiegen simpelweg verkeerd gediagnosticeerde versies van het algemene type waren; in plaats daarvan zijn het unieke biologische entiteiten die worden gedreven door andere genetische krachten. Ze toonden ook aan dat het oude visuele classificatiesysteem, hoewel nuttig, niet nauwkeurig genoeg is om het volledige beeld van deze tumoren te vatten. De bevindingen suggereren dat artsen in de toekomst deze chemische vingerafdrukken kunnen gebruiken om kinderen in nauwkeurigere groepen in te delen, zodat zij met de meest agressieve vormen van de ziekte de meest intensieve zorg ontvangen, terwijl zij met minder agressieve vormen worden gespaard van onnodige toxiciteit. De studie bevestigt dat kijken naar de moleculaire instructies van een tumor waarheden kan onthullen die het blote oog niet kan zien, wat een pad biedt naar meer gepersonaliseerde en effectieve zorg voor kinderen met deze uitdagende ziekte.