DNA methylation profiling reveals novel rhabdomyosarcoma subsets with distinct histologic, genetic and clinical properties

癌症通常被认为是一种袭击特定器官的单一疾病，但实际上，它是一系列共享同一名称的不同疾病的集合。在儿童癌症家族中，有一类被称为横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma）的肿瘤。这些肿瘤起源于本应发育为骨骼肌的细胞，但这些细胞未能成熟，反而失去了控制地生长。几十年来，医生根据显微镜下的形态将这些肿瘤分为两大类：一类类似于胚胎发育中的肌肉，另一类则看起来更像成熟的、具有结构性的肌肉。这种视觉上的分类指导了多年的治疗，但它并不总能预测一个孩子的预后情况。一些患有外观相似肿瘤的孩子对治疗的反应截然不同，这表明视觉外观掩盖了更深层的生物学差异。科学家们长期以来一直怀疑，细胞内部的指令——特别是那些在不改变DNA序列的情况下如何开启或关闭基因的过程——可能才是理解这些差异的关键。

最近，一个研究小组致力于通过观察这些肿瘤的“化学指纹”，来透视其表面特征。他们专注于一种被称为DNA甲基化（DNA methylation）的过程，这就像是贴在遗传密码上的“便利贴”。这些便利贴告诉细胞哪些基因可以使用，哪些应该忽略，从而有效地定义了细胞的类型。通过绘制数百个肿瘤样本的这些模式图谱，研究人员发现，旧有的“两类划分法”过于简单。他们的分析显示，横纹肌肉瘤实际上是一个至少包含七个不同亚型的家族，每个亚型都有其独特的遗传构成、历史和可能的预后结果。这一发现表明，目前的诊断方式遗漏了关键细节，而这些细节在未来可能会改变医生治疗儿童的方式。

这项研究始于一个庞大的肿瘤样本集，共计来自两组患者的395个病例。研究人员使用高科技扫描仪读取了每个肿瘤全基因组的甲基化模式。当他们把这些模式并排排列时，肿瘤自然而然地聚集成簇，就像人们在大型聚会上根据口音或方言进行分组一样。第一次主要的划分将肿瘤分为两大类：一类携带特定的基因融合（即两个基因融合在一起，创造出一个新的、强大的致癌驱动因子），另一类则不携带。这种划分与已知的融合阳性和融合阴性肿瘤之间的划分相吻合，但真正的惊喜出现在研究人员进一步观察那组不带融合基因的肿瘤时。

在原本被认为是一种单一、统一类型的融合阴性组中，数据揭示了一个由不同生物学现实构成的复杂景观。其中一个大型且同质化的群体表现得完全符合预期，展现出典型的胚胎肌肉肿瘤特征，并以可预测的方式对治疗做出反应。然而，该组中的另一半则是不同生物学现实的拼凑体。一个小簇包含了名为MYOD1基因的特定突变，这一现象此前已被观察到，但现在被明确定义为一个独立的类别。另一组则格外引人注目：这些肿瘤在显微镜下看起来像是侵袭性的融合阳性类型，但却完全缺乏那个融合基因。相反，这些被研究人员称为AFN组的肿瘤，携带了MYC家族基因的扩增，而MYC家族是一组已知能驱动细胞快速增长的基因。这一组证明了，即使没有通常定义其特征的特定融合基因，肿瘤也可以在生物学上具有侵袭性，并在外观上呈现出高风险类型的特征。

研究人员还确定了一组看起来像常见的胚胎型、但在生物学上却不同的肿瘤。这些发现于年幼儿童身上的肿瘤，在通常驱动癌症生长的通路中突变较少，并且表现出特定基因扩增（称为MDM2）的频率较高。或许最重要的一点是，他们发现了一组完全不符合横纹肌肉瘤特征的样本。这些样本被证实是其他罕见癌症或被大量正常健康细胞污染的肿瘤的混合物，导致其难以分类。通过将这些样本分离出来，研究人员阐明了曾经被认为是一个单一、混乱的类别，实际上其实是多种不同疾病的集合。

研究还探讨了这些新分组与患者生存率之间的关系。结果显示，不同的亚组讲述着截然不同的故事。带有MYOD1突变的组别和具有融合阴性但具侵袭性特征的组别，其预后均差于标准组。相比之下，那组具有特定遗传特征的年轻儿童（FN1/E组）并未表现出生存差异，这表明尽管其生物学特性独特，目前的治疗方案对其依然有效。研究人员指出，在融合阳性肿瘤组中也存在一种趋势，即其中一个特定亚型的预后略差，这进一步强化了即便在已知类型内部，仍存在更细微区分的观点。

这项工作并不会立即改变临床上的诊疗方式，但它提供了一张更清晰的领域地图。通过以DNA甲基化作为引导，研究人员证明了横纹肌肉瘤不是一种单一的疾病，而是由不同的实体组成的集合。他们排除了这样一种观点，即那些看起来具有侵袭性但缺乏融合基因的肿瘤仅仅是被误诊为常见类型的版本；相反，它们是由不同遗传力量驱动的独特生物学实体。他们还证明了旧有的视觉分类系统虽然有用，但不足以精准捕捉这些肿瘤的全貌。研究结果表明，在未来，医生或许能够利用这些化学指纹将儿童进行更准确的分组，确保那些患有最具侵袭性形式疾病的孩子接受最密集的护理，同时让那些病情较轻的孩子免受不必要的毒性伤害。这项研究证实，深入观察肿瘤的分子指令可以揭示肉眼无法看到的真相，为实现针对这种具有挑战性的疾病的个性化和更有效的护理开辟了道路。