Pro/Ala/Ser (PAS) peptides as an alternative to polyethylene glycol (PEG) for the surface shielding of lipid nanoparticles (LNPs) carrying therapeutic mRNA
تُظهر هذه الدراسة أن ببتيدات البرولين/الألانين/السيرين (PAS) يمكن أن تحل بفعالية محل البولي إيثيلين جلايكول (PEG) كمكون لدرع السطح في الجسيمات النانوية الدهنية لتوصيل الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA)، محققةً خصائص فيزيائية كيميائية وكفاءة ترانسفكشن (نقل جيني) مماثلة، مع تقديم بديل قابل للتحلل الحيوي يتجنب الاستجابات المناعية المضادة لـ PEG.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تخيل شاحنة توصيل ضئيلة، لا يتجاوز حجمها ذرة غبار، مصممة لحمل دليل تعليمات هش إلى قلب خلية بشرية. هذه هي الجسيمات النانوية الدهنية، وهي وعاء مجهري أحدث ثورة في الطب الحديث من خلال السماح للأطباء بإيصال الرسائل الجينية، مثل تلك الموجودة في لقاحات الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA)، مباشرة إلى حيث تشتد الحاجة إليها. ولكي تعمل، يجب تغليف هذه الشاحنات بطبقة واقية، تشبه الدرع، للحفاظ على استقرارها في مجرى الدم ومنع الجهاز المناعي للجسم من مهاجمتها بسرعة كبيرة. لسنوات عديدة، اعتمد العلماء على مادة اصطناعية تشبه البلاستيك تسمى بولي إيثيلين جليكول، أو PEG، لإنشاء هذا الدرع. وهي مادة فعالة، لكن بها عيب خفي: نظرًا لأنها مادة كيميائية غريبة لا يستطيع الجسم تفكيكها، يمكنها أحيانًا أن تسبب ردود فعل تحسسية أو تتسبب في قيام الجهاز المناعي بتطهير الدواء من الجسم قبل أن يؤدي مهمته. ومع تعرض المزيد من الناس لـ PEG من خلال المنتجات اليومية مثل مستحضرات التجميل والأطعوات المصنعة، يزدق خطر حد هذه التفاعلات، مما دفع الباحثين للبحث عن بديل أكثر أمانًا وطبيعية.
في دراسة حديثة، استكشف فريق من العلماء من جامعة ميونيخ التقنية وشركة XL-protein GmbH بديلاً بيولوجيًا لهذا الدرع الاصطناعي. فبدلاً من استخدام الـ PEG الذي يشبه البلاستيك، لجأوا إلى سلسلة من اللبنات الطبيعية الموجودة في جسم الإنسان: تسلسل محدد من ثلاثة أحماض أمينية هي البرولين، والألانين، والسيرين. ويطلقون على هذه السلسلة اسم "ببتيد PAS". وخلافًا للبوليمر الاصطناعي، فإن هذه السلسلة الطبيعية قابلة للتحلل الحيوي، مما يعني أن الجسم يمكنه تفكيكها وإزالتها بسهًا دون ترك أي أثر. أراد الباحثون معرفة ما إذا كان بإمكانهم استبدال غلاف PEG الاصطناعي على شاحنات الجسيمات النانوية الدهنية بهذا الغلاف الطبيعي PAS مع الاستمرار في تحقيق نفس الجودة العالية لتوصيل التعليمات الجينية.
لاختبار هذه الفكرة، تعين على الفريق أولاً بناء شاحنات التوصيل نفسها. فقد صنعوا نوعًا جديدًا من الجزيئات الدهنية حيث تم استبدال ذيل الـ PEG بسلسلة مكونة من أربعين من هذه الأحماض الأمينية الطبيعية، مغلفة بمجموعة واقية للحفاظ على حيادها. ثم خلطوا هذا الدهن الجديد مع مكونات قياسية أخرى لتشكيل جسيمات نانوية، متبعين نفس الوصفة المستخدمة للأدوية المعتمدة والراسخة. وكانت الحمولة التي اختاروا اختبارها عبارة عن مجموعة من التعليمات لصنع بروتين محدد، وهو نسخة معدلة من إنترفيرون الفئران، وهو نوع من جزيئات الإشارة المناعية. كما أضافوا علامة صغيرة على البروتين، مثل شارة الاسم، حتى يتمكنوا من تتبعه بسهولة لاحقًا.
بعد ذلك، أدخل الباحثون هذه الشاحنات الجديدة إلى خلايا كبد بشرية نمت في طبق مختبري. أرادوا معرفة ما إذا كانت الخلايا تستطيع قراءة التعليمات داخل الشاحنة وإنتاج البروتين. كانت النتائج مشجعة؛ فقد استوعبت الخلايا الجسيمات النانوية بنجاح وبدأت في تصنيع البروتين، وإطلاقه في السائل المحيط. وعندما قارن الفريق أداء شاحناتهم الجديدة المغلفة بـ PAS مقابل الشاحنات المغلفة بـ PEG التقليدي، كانت الاختلافات ضئيلة بشكل مفاجئ. فكلا النوعين من الشاحنات كانا بنفس الحجم تقريبًا، حيث يتراوح قطرهما بين 85 و120 نانومتر، وكلاهما حمل حمولته الجينية بكفاءة مماثلة، حيث حبسا حوالي نصف التعليمات المتاحة بالداخل. كما تشاركا نفس الشحنة الكهربائية على سطحهما، وهي خاصية تساعدهما على البقاء مستقرين وتجنب التكتل معًا.
الأمر الأهم هو أن الدراسة تناولت مسألة التعرف المناعي. اختبر الفريق ما إذا كان الجهاز المناعي سيخطئ في التعرف على الشاحنات الجديدة ويعتبرها من النوع القديم. ووجدوا أن الأجسام المضادة المصممة لملاحقة الـ PEG لم تتفاعل مع الشاحنات الجديدة المغلفة بـ PAS على الإطلاق. وعلى العكس من ذلك، فإن الأجسام المضادة المصممة للتعرف على سلسلة PAS الطبيعية تفاعلت فقط مع الشاحنات الجديدة، وليس مع شاحنات الـ PEG القديمة. وقد أكد هذا أن الغلافين مختلفان كيميائيًا وأن الشاحنات الجديدة لن تثير نفس الاستجابات المناعية التي تعاني منها الأنواع الاصطناعية. علاوة على ذلك، عندما قاسوا كمية البروتين التي أنتجتها الخلايا، وجدوا أن الشاحنات المغلفة بـ PAS عملت بشكل جيد مثل النسخ المغلفة بـ PEG، بل وفي بعض الحالات كانت أفضل قليلاً.
كما نظر الباحثون في نقاء موادهم الجديدة. فالسلاسل الاصطناعية لـ PEG المستخدمة في الأدوية الحالية ليست متجانسة؛ فهي مزيج من سلاسل ذات أطوال مختلفة قليلاً، مثل كومة من الحبال حيث يكون بعضها أطول ببضع بوصات من غيرها. في المقابل، فإن سلاسل PAS الطبيعية التي صنعها الفريق متجانسة تمامًا، حيث تكون كل سلسلة بنفس الطول بالضبط. ويمكن أن يكون هذا الاتساق ميزة كبيرة في تصنيع أدوية عالية الجودة. وتخلص الدراسة إلى أن هذه الأغلفة الببتيدية الطبيعية تعد بديلاً قابلاً للتحلل الحيوي ومتاحًا لـ PEG الاصطناعي. فهي توفر نفس الفوائد الواقية دون خطر التراكم في الجسم أو احتمال حدوث ردود فعل مناعية، مما يمهد الطريق نحو علاجات جينية أكثر أمانًا وتحملًا في المستقبل.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.