Pro/Ala/Ser (PAS) peptides as an alternative to polyethylene glycol (PEG) for the surface shielding of lipid nanoparticles (LNPs) carrying therapeutic mRNA
本研究表明，脯氨酸/丙氨酸/丝氨酸（PAS）肽可以有效地替代聚乙二醇（PEG）作为脂质纳米颗粒中用于 mRNA 递送的表面屏蔽组分，在实现相当的理化性质和转染效率的同时，提供了一种可生物降解的替代方案，从而避免了抗 PEG 免疫反应。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
想象一辆微小的送货卡车，体积不大于一粒尘埃，旨在将一份脆弱的说明书运送到人体细胞的核心。这就是脂质纳米颗粒，一种微观的载体，它通过允许医生将遗传信息（如 mRNA 疫苗中所含的信息）直接输送到所需之处，彻底改变了现代医学。为了正常工作，这些卡车必须涂有一层保护层，就像一面盾牌，以保持它们在血液中的稳定性，并防止人体的免疫系统过快地攻击它们。多年来，科学家们一直依赖一种被称为聚乙二醇（PEG）的合成类塑料物质来制造这面盾牌。它很有效，但有一个隐藏的缺陷：因为它是一种人体无法分解的外来化学物质，有时会引发过敏反应，或导致免疫系统在药物发挥作用之前就将其从体内清除。随着越来越多的人通过化妆品和加工食品等日常产品接触到 PEG，这种反应的风险也在增加，这促使研究人员寻找一种更安全、更天然的替代品。
在最近的一项研究中，来自慕尼黑工业大学和 XL-protein GmbH 的一个科学家团队探索了一种生物替代品，用以取代这种合成盾牌。他们没有使用类塑料的 PEG，而是转向了人体内发现的一种由天然构建模块组成的链：一段由脯氨酸（proline）、丙氨酸（alanine）和丝氨酸（serine）这三种氨基酸组成的特定序列。他们将这条链称为 PAS 肽。与合成聚合物不同，这种天然链是可生物降解的，这意味着人体可以轻松分解并移除它，而不留下任何痕迹。研究人员想看看，他们是否可以将脂质纳米颗粒卡车上的合成 PEG 涂层更换为这种天然 PAS 涂层，并依然实现同样高质量的遗传指令传递。
为了测试这个想法，团队首先必须构建这些送货卡车本身。他们创造了一种新型的脂质分子，其 PEG 尾部被一段由四十个此类天然氨基酸组成的链所取代，并用一个保护基团封顶以保持中性。然后，他们将这种新脂质与其他标准成分混合，按照用于已建立且获批药物的完全相同的配方来形成纳米颗粒。他们选择测试的货物是一套制造特定蛋白质的指令，即一种改良版的小鼠干扰素（mouse interferon），这是一种类型的免疫信号分子。他们还在该蛋白质上添加了一个小标签，就像一个名牌一样，以便稍后能够轻松追踪它。
随后，研究人员将这些新卡车引入了实验室培养皿中的人类肝脏细胞中。他们想看看细胞是否能读取卡车内的指令并产生蛋白质。结果令人鼓欣喜。细胞成功吸收了纳米颗粒，并开始制造蛋白质，将其释放到周围的液体中。当团队将他们的新型 PAS 涂层卡车与涂有传统 PEG 的卡车进行性能对比时，差异出人意料地小。两类卡车的尺寸大致相同，直径在 85 到 120 纳米之间，并且它们携带遗传货物的效率也相似，大约捕捉了一半的可用指令。它们在表面也具有相同的电荷，这一特性有助于保持稳定并避免聚集。
至关重要的是，这项研究探讨了免疫识别的问题。团队测试了免疫系统是否会将新卡车误认为是旧卡车。他们发现，旨在猎捕 PEG 的抗体完全不会对新的 PAS 涂层卡车产生反应。相反，旨在识别天然 PAS 链的抗体仅对新卡车有反应，而对旧的 PEG 卡车则没有。这证实了这两种涂层在化学上是截然不同的，并且新卡车不会引发困扰合成涂层的同类免疫反应。此外，当他们测量细胞产生的蛋白质量时，PAS 涂层卡车的表现与 PEG 涂层版本同样出色，在某些情况下甚至略好。
研究人员还检查了他们新材料的纯度。目前药物中使用的合成 PEG 链并不统一；它们是长度略有不同的链的混合物，就像一堆绳子，其中一些比另一些长出几英寸。相比之下，团队创造的天然 PAS 链是完全统一的，每一条链的长度都完全相同。这种一致性在制造高质量药物方面可能是一个显著优势。研究结论认为，这些天然多肽涂层是合成 PEG 盾牌的一种可行且可生物降解的替代方案。它们提供了同样的保护益处，又没有在体内累积的风险或潜在的免疫反应风险，这为未来更安全、更耐受的遗传疗法指明了道路。
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