Pro/Ala/Ser (PAS) peptides as an alternative to polyethylene glycol (PEG) for the surface shielding of lipid nanoparticles (LNPs) carrying therapeutic mRNA

Imaginez un minuscule camion de livraison, pas plus grand qu'un grain de poussière, conçu pour transporter un manuel d'instructions fragile au cœur d'une cellule humaine. C'est la nanoparticule lipidique, un vaisseau microscopique qui a révolutionné la médecine moderne en permettant aux médecins de délivrer des messages génétiques, tels que ceux que l'on trouve dans les vaccins à ARNm, directement là où ils sont nécessaires. Pour fonctionner, ces camions doivent être recouverts d'une couche protectrice, semblable à un bouclier, afin de les maintenir stables dans le flux sanguin et d'empêcher le système immunitaire du corps de les attaquer trop rapidement. Pendant des années, les scientifiques se sont appuyés sur une substance synthétique de type plastique appelée polyéthylène glycol, ou PEG, pour créer ce bouclier. Elle est efficace, mais possède un défaut caché : comme il s'agit d'un produit chimique étranger que le corps ne peut pas décomposer, elle peut parfois déclencher des réactions allergiques ou provoquer l'élimination du médicament par le système immunitaire avant qu'il ne puisse faire son travail. À mesure que de plus en plus de personnes sont exposées au PEG via des produits du quotidien comme les cosmétiques et les aliments transformés, le risque de ces réactions augmente, incitant les chercheurs à chercher une alternative plus sûre et plus naturelle.

Dans une étude récente, une équipe de scientifiques de l'Université technique de Munich et de XL-protein GmbH a exploré un substitut biologique à ce bouclier synthétique. Au lieu d'utiliser le polymère de type plastique que est le PEG, ils se sont tournés vers une chaîne de blocs de construction naturels présents dans le corps humain : une séquence spécifique de trois acides aminés appelés proline, alanine et sérine. Ils appellent cette chaîne un peptide PAS. Contrairement au polymère synthétique, cette chaîne naturelle est biodégradable, ce qui signifie que le corps peut facilement la décomposer et l'éliminer sans laisser de trace. Les chercheurs voulaient voir s'ils pouvaient remplacer le revêtement de PEG synthétique de leurs camions de livraison de nanoparticules lipidiques par ce revêtement PAS naturel tout en parvenant à obtenir la même livraison de haute qualité des instructions génétiques.

Pour tester cette idée, l'équipe a d'abord dû construire les camions de livraison eux-mêmes. Ils ont créé un nouveau type de molécule lipidique où la queue de PEG était remplacée par une chaîne de quarante de ces acides aminés naturels, coiffée d'un groupe protecteur pour la maintenir neutre. Ils ont ensuite mélangé ce nouveau lipide avec d'autres ingrédients standards pour former des nanoparticules, en suivant exactement la même recette utilisée pour les médicaments établis et approuvés. La cargaison qu'ils ont choisie pour le test était un ensemble d'instructions pour fabriquer une protéine spécifique, une version modifiée d'un interférons de souris, qui est un type de molécule de signalisation immunitaire. Ils ont également inclus un petit marqueur sur la protéine, comme un badge nominatif, afin de pouvoir la suivre facilement plus tard.

Les chercheurs ont ensuite introduit ces nouveaux camions dans des cellules hépatiques humaines cultivées dans une boîte de Pétri en laboratoire. Ils voulaient voir si les cellules pouvaient lire les instructions à l'intérieur du camion et produire la protéine. Les résultats sont encourageants. Les cellules ont absorbé avec succès les nanoparticules et ont commencé à fabriquer la protéine, la libérant dans le liquide environnant. Lorsque l'équipe a comparé les performances de leurs nouveaux camions revêtus de PAS par rapport aux camions revêtus du PEG traditionnel, les différences étaient étonnamment faibles. Les deux types de camions avaient sensiblement la même taille, mesurant entre 85 et 120 nanomètres de diamètre, et tous deux transportaient leur cargaison génétique avec une efficacité similaire, emprisonnant environ la moitié des instructions disponibles à l'intérieur. Ils partageaient également la même charge électrique à leur surface, une propriété qui les aide à rester stables et à éviter de s'agglutiner.

Crucialement, l'étude a abordé la question de la reconnaissance immunitaire. L'équipe a testé si les nouveaux camions seraient confondus avec les anciens par le système immunitaire. Ils ont constaté que les anticorps conçus pour traquer le PEG ne réagissaient pas du tout aux nouveaux camions revêtus de PAS. Inversement, les anticorps conçus pour reconnaître la chaîne naturelle PAS ne réagissaient qu'aux nouveaux camions, et non aux anciens modèles au PEG. Cela a confirmé que les deux revêtements sont chimiquement distincts et que les nouveaux camions ne déclencheraient pas les mêmes réponses immunitaires qui affectent les modèles synthétiques. De plus, lorsqu'ils ont mesuré la quantité de protéine produite par les cellules, les camions revêtus de PAS ont performé aussi bien, et dans certains cas légèrement mieux, que les versions revêtues de PEG.

Les chercheurs ont également examiné la pureté de leurs nouveaux matériaux. Les chaînes de PEG synthétique utilisées dans les médicaments actuels ne sont pas uniformes ; elles sont un mélange de chaînes de longueurs légèrement différentes, comme un tas de cordes où certaines sont quelques pouces plus longues que d'autres. En revanche, les chaînes PAS naturelles créées par l'équipe sont parfaitement uniformes, chaque chaîne ayant exactement la même longueur. Cette cohérence pourrait constituer un avantage significatif pour la fabrication de médicaments de haute qualité. L'étude conclut que ces revêtements peptidiques naturels constituent une alternative viable et biodégradable au bouclier synthétique de PEG. Ils offrent les mêmes avantages protecteurs sans le risque d'accumulation dans le corps ou le potentiel de réactions immunitaires, suggérant une voie vers des thérapies géniques plus sûres et plus tolérables pour l'avenir.