Pro/Ala/Ser (PAS) peptides as an alternative to polyethylene glycol (PEG) for the surface shielding of lipid nanoparticles (LNPs) carrying therapeutic mRNA

Imagine um minúsculo caminhão de entrega, não maior que um grão de poeira, projetado para carregar um frágil manual de instruções para o coração de uma célula humana. Este é o nanopartícula lipídica, um vaso microscópico que revolucionou a medicina moderna ao permitir que os médicos entreguem mensagens genéticas, como as encontradas em vacinas de mRNA, diretamente onde são necessárias. Para funcionar, esses caminhões devem ser revestidos com uma camada protetora, muito parecida com um escudo, para mantê-los estáveis na corrente sanguínea e evitar que o sistema imunológico do corpo os ataque rápido demais. Durante anos, os cientistas confiaram em uma substância sintética semelhante ao plástico chamada polietilenoglicol, ou PEG, para criar este escudo. É eficaz, mas possui uma falha oculta: por ser um composto químico estranho que o corpo não consegue decompor, pode, às vezes, desencadear reações alérgicas ou fazer com que o sistema imunológico elimine o medicamento do corpo antes que ele possa realizar seu trabalho. À medida que mais pessoas são expostas ao PEG através de produtos cotidianos, como cosméticos e alimentos processados, o risco dessas reações aumenta, levando os pesquisadores a buscar uma alternativa mais segura e natural.

Em um estudo recente, uma equipe de cientistas da Universidade Técnica de Munique e da XL-protein GmbH explorou um substituto biológico para este escudo sintético. Em vez de usar o PEG, que é semelhante ao plástico, eles recorreram a uma cadeia de blocos de construção naturais encontrados no corpo humano: uma sequência específica de três aminoácidos chamados prolina, alanina e serina. Eles se referem a esta cadeia como um peptídeo PAS. Diferente do polímero sintético, esta cadeia natural é biodegradável, o que significa que o corpo pode facilmente decompô-la e removê-la sem deixar vestígios. Os pesquisadores queriam ver se poderiam trocar o revestimento de PEG sintético de seus caminhões de nanopartículas lipídicas por este revestimento PAS natural e ainda assim alcançar a mesma entrega de alta qualidade das instruções genéticas.

Para testar essa ideia, a equipe primeiro teve que construir os próprios caminhões de entrega. Eles criaram um novo tipo de molécula lipídica onde a cauda de PEG foi substituída por uma cadeia de quarenta desses aminoácidos naturais, finalizada com um grupo protetor para mantê-la neutra. Eles então misturaram este novo lipídio com outros ingredientes padrão para formar nanopartículas, seguindo exatamente a mesma receita usada para medicamentos estabelecidos e aprovados. A carga que escolheram para testar foi um conjunto de instruções para fabricar uma proteína específica, uma versão modificada de um interferon de camundongo, que é um tipo de molécula de sinalização imunológica. Eles também incluíram uma pequena etiqueta na proteína, como um crachá de identificação, para que pudessem rastreá-la facilmente mais tarde.

Os pesquisadores então introduziram esses novos caminhões em células hepáticas humanas cultivadas em uma placa de laboratório. Eles queriam ver se as células conseguiriam ler as instruções dentro do caminhão e produzir a proteína. Os resultados foram encorajadores. As células absorveram com sucesso as nanopartículas e começaram a fabricar a proteína, liberando-a no líquido circundante. Quando a equipe comparou o desempenho de seus novos caminhões revestidos com PAS contra os caminhões revestidos com o PEG tradicional, as diferenças foram surpreendentemente pequenas. Ambos os tipos de caminhões tinham aproximadamente o mesmo tamanho, medindo entre 85 e 120 nanômetros de diâmetro, e ambos carregavam sua carga genética com eficiência semelhante, retendo cerca de metade das instruções disponíveis em seu interior. Eles também compartilhavam a mesma carga elétrica em sua superfície, uma propriedade que ajuda a mantê-los estáveis e evita que se aglomerem.

Crucialmente, o estudo abordou a questão do reconhecimento imunológico. A equipe testou se os novos caminhões seriam confundidos com os antigos pelo sistema imunológico. Eles descobriram que anticorpos projetados para caçar o PEG não reagiram aos novos caminhões revestidos com PAS de forma alguma. Por outro lado, anticorpos projetados para reconhecer a cadeia natural PAS reagiram apenas com os novos caminhões, não com os antigos de PEG. Isso confirmou que os dois revestimentos são quimicamente distintos e que os novos caminhões não desencadeariam as mesmas respostas imunes que assolam os sintéticos. Além disso, quando mediram quanto de proteína as células produziam, os caminhões revestidos com PAS tiveram um desempenho tão bom quanto, e em alguns casos ligeiramente melhor do que, as versões revestidas com PEG.

Os pesquisadores também observaram a pureza de seus novos materiais. As cadeias sintéticas de PEG usadas em medicamentos atuais não são uniformes; são uma mistura de cadeias de comprimentos ligeiramente diferentes, como uma pilha de cordas onde algumas são alguns centímetros mais longas que outras. Em contraste, as cadeias naturais de PAS que a equipe criou são perfeitamente uniformes, com cada uma das cadeias tendo exatamente o mesmo comprimento. Essa consistência pode ser uma vantagem significativa para a fabricação de medicamentos de alta qualidade. O estudo conclui que esses revestimentos de peptídeos naturais são uma alternativa viável e biodegradável ao escudo de PEG sintético. Eles oferecem os mesmos benefícios protetores sem o risco de acúmulo no corpo ou o potencial de reações imunológicas, sugerindo um caminho para terapias genéticas mais seguras e toleráveis para o futuro.