LNCTAM34A promotes endometrial carcinoma progression through upregulation of C4orf47

السرطان هو مرض الخلايا التي نسيت كيف تتوقف عن النمو. وفي الجهاز التناسلي الأنثوي، ينشأ أكثر أنواع السرطان شيوعاً من بطانة الرحم، والمعروفة باسم بطانة الرحم (endometrium). وبينما يمكن للجراحة غالباً أن تشفي هذا المرض إذا تم اكتشافه مبكراً، إلا أنه يظل مميتاً عندما ينتشر أو يعود. ولإيجاد طرق أفضل لعلاجه، يدرس العلماء الجزيئات الصغيرة داخل الخلايا التي تعمل كـ "مفاتيح"، حيث تقوم بتشغيل النمو أو إيقافه. إحدى هذه المجموعات من الجزيئات تسمى الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (long non-coding RNAs). وهذه عبارة عن خيوط من المواد الوراثية التي لا تبني البروتينات مثل الجينات التقليدية؛ بل تعمل كمديرين، يؤثرون على كيفية سلوك الجينات الأخرى. لسنوات، حاول الباحثون فهم كيفية عمل هؤلاء المديرين في أنواع مختلفة من السرطان، آملين في العثور على مفتاح محدد يدفع المرض للأمام.

لقد وجه فريق من الباحثين من مستشفيات في الصين اهتمامهم مؤخراً إلى جزيء مدير محدد يسمى LNCTAM34A، والذي يُختصر غالباً إلى Lnc34a. في بعض أنواع السرطان، يساعد هذا الجزيء الأورام على النمو، بينما في أنواع أخرى، يبدو أنه يساعد الجسم على المقاومة. وقد خلق هذا صورة مربكة لسرطان بطانة الرحم. فقد أشارت دراسات سابقة إلى أن Lnc34a لم يكن مهماً جداً في هذا المرض تحديداً، أو أن سلوكه كان متناقضاً. ولحل هذا اللغز، قرر العلماء النظر إلى المشكلة بدقة أعلى بكثير. فبدلاً من دراسة الورم ككتلة كاملة من الأنسجة، قاموا بفحص الخلايا الفردية التي يتكون منها. واستخدموا تقنية قوية تسمى "تسلسل الخلية الواحدة" (single-cell sequencing)، والتي تسم تتيح للعلماء قراءة التعليمات الوراثية لآلاف الخلايا الفردية في وقت واحد. وقد كشف هذا النهج أن سلوك Lnc34a يعتمد تماماً على نوع الخلية التي تحمله.

قام الباحثون بتحليل عينات من أنسجة لمرضى مصابين بسرطان بطانة الرحم وقارنوها بعينات من نساء أصحاء. وعندما نظروا إلى البيانات، وجدوا نمطاً واضحاً: كان Lnc34a نشطاً بشكل كبير في الخلايا الظهارية (epithelial cells) لدى مريضات السرطان. والخلايا الظهارية هي الخلايا التي تبطن داخل الرحم وهي التي تتحول إلى سرطان. ومع ذلك، في الخلايا الأخرى المحيطة بالورم، مثل خلايا الأوعية الدموية أو الخلايا المناعية، ظلت مستويات Lnc34a طبيعية. وللتأكد من هذه النتيجة، أخذ الفريق عينات أنسجة فعلية من المرضى، وفصلوا أنواع الخلايا المختلفة يدوياً بعناية، وقاسوا مستويات الجزيء مرة أخرى. وقد طابقت النتائج البيانات الحاسوبية تماماً، مما أثبت أن Lnc34a مرتفع تحديداً في خلايا البطانة السرطانية.

ومع هذا التأكيد، انتقل الفريق إلى المختبر ليرى ماذا يحدث عندما يغيرون كمية Lnc34a في الخلايا السرطانية. استخدموا نوعاً شائعاً من خلايا سرطان بطانة الرحم المستزرعة في طبق مخبري. وعندما أجبروا الخلايا على صنع كميات إضافية من Lnc34a، أصبحت الخلايا أكثر عدوانية؛ حيث نمت بشكل أسرع وكانت أفضل في غزو الحواجز، وهي خطوة رئيسية في كيفية انتشار السرطان إلى أجزاء أخرى من الجسم. ومن المثير للاهتمام أنه عندما حاولوا إزالة Lnc34a من الخلايا، لم يتغير السلوك كثيراً. وقد أشار هذا إلى أن وجود الكثير من هذا الجزيء هو ما يدفع السرطان للأمام، وليس نقص وجوده هو المشكلة.

ثم سأل العلماء كيف يسبب Lnc34a هذا السلوك العدواني. لقد تتبعوا مسار الجزيء ووجدوا أنه يتفاعل مع جزيء صغير يسمى miR-34a، والذي يعمل عادةً كـ "مكبح" لنمو الخلايا. في الخلايا السليمة، يحافظ هذا المكبح على الأمور تحت السيطرة. ووجد الباحثون أن المستويات العالية من Lnc34a تثبط هذا المكبح، مما يؤدي فعلياً إلى رفع القدم عن دواسة الفرامل. وبمجرد تحرير المكبح، يزدل بروتين معين يسمى C4orf47 في الخلية. ويُعرف هذا البروتين بارتباطه بانقسام الخلايا وحركتها. واكتشف الفريق أنه عندما يكون Lnc34a مرتفعاً، ترتفع مستويات C4orf47 وتصبح الخلايا أكثر قدرة على الغزو. ولإثبات سلسلة الأحداث هذه، قاموا بمنع إنتاج C4orf47 في الخلايا التي كانت تحتوي على مستويات عالية من Lnc34a. وعندما فعلوا ذلك، توقفت الخلايا عن التصرف بعدوانية وعادت إلى حالة أكثر طبيعية.

توضح هذه الدراسة لغزاً طالما ظل قائماً حول كيفية تطور سرطان بطانة الرحم. فهي تظهر أن جزيء Lnc34a يعمل كمحرك للمرض، ولكن فقط داخل الخلايا المحددة التي تبطن الرحم. ومن خلال إسكات مكبح النمو الطبيعي وتعزيز بروتين يساعد الخلايا على الحركة، يساعد Lnc34a الورم على أن يصبح أكثر خطورة. ورغم أن هذا البحث لا يقدم بعد علاجاً جديداً، إلا أنه يحدد مساراً محدداً — وهو العلاقة بين Lnc34a، والمكبح، وبروتين C4orf47 — والذي يمكن استهدافه بالأدوية المستقبلية. ويشير العمل إلى أنه إذا استطاع الأطباء إيجاد طريقة لإيقاف سلسلة التفاعلات المحددة هذه، فقد يتمكنون من إبطاء انتشار هذا النوع الصعب من السرطان.