LNCTAM34A promotes endometrial carcinoma progression through upregulation of C4orf47

Krebs ist eine Erkrankung von Zellen, die vergessen haben, wie man aufhört zu wachsen. Im weiblichen Fortpflanzungssystem entsteht die häufigste Krebsart aus der Auskleidung der Gebärmutter, der sogenannten Endometrium. Während Operationen diese Krankheit oft heilen können, wenn sie früh erkannt wird, bleibt sie tödlich, wenn sie streut oder zurückkehrt. Um bessere Wege zur Behandlung dieser Krankheit zu finden, untersuchen Wissenschaftler die winzigen Moleküle innerhalb von Zellen, die als Schalter fungieren und das Wachstum an- oder ausschalten. Eine solche Gruppe von Molekülen wird als lange nicht-kodierende RNAs bezeichnet. Dies sind Stränge aus genetischem Material, die im Gegensatz zu traditionellen Genen keine Proteine bauen; stattdessen fungieren sie als Manager, die beeinflussen, wie sich andere Gene verhalten. Jahrelang haben Forscher versucht zu verstehen, wie diese Manager in verschiedenen Arten von Krebs funktionieren, in der Hoffnung, einen spezifischen Schalter zu finden, der die Krankheit vorantreibt.

Ein Team von Forschern aus Krankenhäusern in China richtete seine Aufmerksamkeit kürzlich auf ein spezifisches Manager-Molekül namens LNCTAM34A, das oft zu Lnc34a abgekürzt wird. In einigen Krebsarten hilft dieses Molekül Tumoren beim Wachsen, während es in anderen scheinbar dem Körper hilft, sich zu wehren. Dies erzeugte ein verwirrendes Bild für den Gebärmutterkrebs. Frühere Studien deuteten darauf hin, dass Lnc34a in dieser spezifischen Krankheit nicht sehr wichtig war oder dass sein Verhalten widersprüchlich war. Um dieses Rätsel zu lösen, beschlossen die Wissenschaftler, das Problem mit einer viel höheren Auflösung zu betrachten. Anstatt den Tumor als ein ganzes Gewebestück zu untersuchen, untersuchten sie die einzelnen Zellen, aus denen er besteht. Sie verwendeten eine leistungsstarke Technik namens Einzelzell-Sequenzierung, die es Wissenschaftlern ermöglicht, die genetischen Anweisungen von Tausenden einzelner Zellen gleichzeitig zu lesen. Dieser Ansatz enthüllte, dass das Verhalten von Lnc34a vollständig davon abhängt, welche Art von Zelle es in sich trägt.

Die Forscher analysierten Gewebeproben von Patientinnen mit Gebärmutterkrebs und verglichen diese mit Proben von gesunden Frauen. Als sie die Daten betrachteten, fanden sie ein klares Muster: Lnc34a war in den Epithelzellen der Krebspatientinnen signifikant aktiver. Epithelzellen sind diejenigen, die das Innere der Gebärmutter auskleiden und diejenigen, die zu Krebs werden. In den anderen Zellen, die den Tumor umgeben, wie etwa Blutzellzellen oder Immunzellen, blieben die Lnc34a-Werte jedoch normal. Um diesen Befund zu bestätigen, nahmen das Team tatsächliche Gewebeproben von Patientinnen, trennte die verschiedenen Zelltypen sorgfältig von Hand und maß die Molekülwerte erneut. Die Ergebnisse stimmten perfekt mit den Computordaten überein und bewiesen, dass Lnc34a tatsächlich spezifisch in den krebsartigen Auskleidungszellen hoch ist.

Mit dieser Bestätigung ging das Team in das Labor, um zu sehen, was passiert, wenn sie die Menge an Lnc34a in Krebszellen verändern. Sie verwendeten eine gängige Art von Gebärmutterkrebszellen, die in einer Kulturschale gezüchtet wurden. Als sie die Zellen dazu zwangen, zusätzliches Lnc34a herzustellen, wurden die Zellen aggressiver. Sie wuchsen schneller und waren besser darin, durch Barrieren einzudringen – ein entscheidender Schritt bei der Art und Weise, wie Krebs in andere Teile des Körpers streut. Interessanterweise änderte sich das Verhalten der Zellen nicht wesentlich, als sie versuchten, Lncß4a aus den Zellen zu entfernen. Dies deutet darauf darauf hin, dass der Besitz zu viel dieses Moleküls das Vorantreiben des Krebses verursacht, anstatt dass der Mangel das Problem ist.

Die Wissenschaftler fragten sich dann, wie Lnc34a dieses aggressive Verhalten verursacht. Sie verfolgten den Pfad des Moleküls und fanden heraus, dass es mit einem kleinen Molekül namens miR-34a interagiert, das normalerweise als Bremse für das Zellwachstum fungiert. In gesunden Zellen hält diese Bremse die Dinge unter Kontrolle. Die Forscher fanden heraus, dass hohe Mengen an Lnc34a diese Bremse unterdrücken und damit effektiv den Fuß vom Pedal nehmen. Sobald die Bremse gelöst wird, steigt in der Zelle ein spezifisches Protein namens C4orf47 an. Dieses Protein ist bekannt dafür, mit Zellteilung und Bewegung assoziiert zu sein. Das Team entdeckte, dass wenn Lnc34a hoch ist, die C4orf47-Spiegel steigen und die Zellen invasiver werden. Um diese Kette von Ereignissen zu beweisen, blockierten sie die Produktion von C4orf47 in den Zellen, die ein hohes Lnc34a aufwiesen. Als sie dies taten, hörten die Zellen auf, sich aggressiv zu verhalten, und kehrten in einen normaleren Zustand zurück.

Diese Studie klärt ein langjähriges Rätsel darüber, wie der Gebärmutterkrebs fortschreitet. Sie zeigt, dass das Molekül Lnc34a als Treiber der Krankheit fungiert, aber nur innerhalb der spezifischen Zellen, die die Gebärmutter auskleiden. Indem es eine natürliche Wachstumsbremse ausschaltet und ein Protein verstärkt, das den Zellen hilft, sich zu bewegen, hilft Lnc34a dem Tumor, gefährlicher zu werden. Obwohl diese Forschung noch keine neue Behandlung bietet, identifiziert sie einen spezifischen Pfad – die Verbindung zwischen Lnc34a, der Bremse und dem C4orf47-Protein –, der durch zukünftige Medikamente gezielt beeinflusst werden könnte. Die Arbeit legt nahe, dass, wenn Ärzte einen Weg finden, diese spezifische Kettenreaktion zu stoppen, sie in der Lage sein könnten, die Ausbreitung dieser schwierigen Krebsart zu verlangsamen.