LNCTAM34A promotes endometrial carcinoma progression through upregulation of C4orf47

Kanker is een ziekte van cellen die zijn vergeten hoe ze moeten stoppen met groeien. In het vrouwelijke voortplantingssysteem ontstaat de meest voorkomende kanker uit het slijmvlies van de baarmoeder, ook wel het endometrium genoemd. Hoewel chirurgie deze ziekte vaak kan genezen wanneer deze vroeg wordt ontdekt, blijft het dodelijk wanneer het zich verspreidt of terugkeert. Om betere manieren te vinden om dit te behandelen, bestuderen wetenschappers de minuscule moleculen binnen cellen die fungeren als schakelaars, die groei aan- of uitzetten. Een dergelijke groep moleculen wordt long non-coding RNA's genoemd. Dit zijn strengen genetisch materiaal die geen eiwitten bouwen zoals traditionele genen dat doen; in plaats daarvan fungeren ze als managers die beïnvloeden hoe andere genen zich gedragen. Jarenlang hebben onderzoekers geprobeerd te begrijpen hoe deze managers werken in verschillende soorten kanker, in de hoop een specifieke schakelaar te vinden die de ziekte vooruit stuwt.

Een team onderzoekers van ziekenhuizen in China richtte hun aandacht recent op een specifiek manager-molecuul genaamd LNCTAM34A, vaak afgekort tot Lnc34a. In sommige kankers helpt dit molecuul tumoren te groeien, terwijl het in andere gevallen lijkt te helpen om het lichaam te laten vechten. Dit creëerde een verwarrend beeld voor endometriumkanker. Eerdere studies suggereerden dat Lnc34a niet erg belangrijk was in deze specifieke ziekte, of dat het gedrag tegenstrijdig was. Om dit puzzelstuk op te lossen, besloten de wetenschappers het probleem met een veel hogere resolutie te bekijken. In plaats van de tumor als een hele brok weefsel te bestuderen, onderzochten ze de individuele cellen waaruit deze bestaat. Ze gebruikten een krachtige techniek genaamd single-cell sequencing, waarmee wetenschappers de genetische instructies van duizenden individuele cellen tegelijkertijd kunnen lezen. Deze aanpak onthulde dat het gedrag van Lnc34a volledig afhangt van welk type cel het vasthoudt.

De onderzoekers analyseerden weefselmonsters van patiënten met endometriumkanker en vergeleken deze met monsters van gezonde vrouwen. Wanneer ze naar de gegevens keken, vonden ze een duidelijk patroon: Lnc34a was aanzienlijk actiever in de epitheelcellen van de kankerpatiënten. Epitheliale cellen zijn de cellen die de binnenkant van de baarmoeder bekleden en de cellen die in kanker veranderen. Echter, in de andere cellen die de tumor omringen, zoals bloedvatcellen of immuuncellen, bleven de niveaus van Lkw34a normaal. Om deze bevinding te bevestigen, namen het team echte weefselmonsters van patiënten, scheidden ze de verschillende celtypen zorgvuldig met de hand en maten ze de molecuulniveaus opnieuw. De resultaten kwamen perfect overeen met de computergegevens, wat bewees dat Lnc34a inder af specifiek hoog is in de kankercellen van het slijmvlies.

Met deze bevestiging ging het team naar het laboratorium om te zien wat er gebeurt als ze de hoeveelheid Lnc34a in kankercellen veranderen. Ze gebruikten een veelvoorkomend type endometriumkankercel die in een schaal werd gekweekt. Wanneer ze de cellen dwongen om extra Lnc34a te maken, werden de cellen agressiever. Ze groeiden sneller en waren beter in het binnendringen door barrières, een cruciale stap in de manier waarop kanker zich naar andere delen van het lichaam verspreidt. Interessant genoeg veranderde het gedrag niet veel toen ze probeerden Lnc34a uit de cellen te verwijderen. Dit suggereerde dat het hebben van te veel van dit molecuul is wat de kanker vooruit stuwt, in plaats van dat het gebrek eraan het probleem is.

De wetenschappers vroegen zich vervolgens af hoe Lnc34a dit agressieve gedrag veroorzaakt. Ze volgden het pad van het molecuul en ontdekten dat het interacteert met een klein molecuul genaamd miR-34a, dat normaal gesproken fungeert als een rem op celgroei. In gezonde cellen houdt deze rem de boel in toom. De onderzoekers ontdekten dat hoge niveaus van Lnc34a deze rem onderdrukken, waardoor het effectief de voet van het gaspedaal haalt. Zodra de rem wordt losgelaten, neemt een specifiek eiwit genaamd C4orf47 toe in de cel. Dit eiwit staat bekend als geassocieerd met celdeling en beweging. Het team ontdekte dat wanneer Lnc34a hoog is, de C4orf47-niveaus stijgen en de cellen invasiever worden. Om deze keten van gebeurtenissen te bewijzen, blokkeerden ze de productie van C4orf47 in de cellen die een hoog Lnc34a-gehalte hadden. Toen ze dit deden, stopten de cellen met agressief gedrag vertonen en keerden ze terug naar een meer normale staat.

Deze studie verheldert een langlopend mysterie over hoe endometriumkanker vordert. Het laat zien dat het molecuul Lnc34a fungeert als een drijfveer van de ziekte, maar alleen binnen de specifieke cellen die de baarmoeder bekleden. Door een natuurlijke groeirem te stilleggen en een eiwit te stimuleren dat cellen helpt bewegen, helpt Lnc34a de tumor gevaarlijker te maken. Hoewel dit onderzoek nog geen nieuwe behandeling biedt, identificeert het een specifiek pad — de verbinding tussen Lnc34a, de rem en het C4orf47-eiwit — dat doelwit kan zijn voor toekomstige medicijnen. Het werk suggereert dat als artsen een manier kunnen vinden om deze specifieke kettingreactie te stoppen, zij mogelijk de verspreiding van deze moeilijke kanker kunnen vertragen.