Thermogenic stimulation with a β3-adrenergic receptor agonist prevents the cold- induced rise of phosphorylated tau in a mouse model of Alzheimer’s disease
يمنع التنشيط الدوائي للأنسجة الدهنية البنية عبر ناهض مستقبلات بيتا 3 الأدرينالية فرط فسفرة بروتين تاو الناجم عن البرد ويخفف من اعتلال الأميلويد في نموذج فئران مصابة بمرض ألزهايمر، مما يشير إلى استراتيجية علاجية محتملة تعالج كلاً من العجز الأيضي والاعتلال العصبي.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
يعد مرض الزهايمر حالة تؤدي ببطء إلى تآكل الذاكرة والتفكير، وهو الأكثر شيوعاً لدى كبار السن. لعقود من الزمن، عرف العلماء أن الدماغ الهرم يعاني في تنظيم درجة حرارته الخاصة، حيث غالباً ما يصبح أبرد مما ينبغي. وهذا الانخفاض في حرارة الجسم ليس مجرد عرض جانبي للتقدم في السن؛ بل يبدو أنه محفز للمرض نفسه. فعندما يبرد الدماغ أكثر من اللازم، يبدأ بروتين معين يسمى "تاو" (tau)، والذي يساعد عادةً في دعم خلايا الدماغ، في تغيير شكله؛ حيث يصبح لزجاً ويتكتل معاً، مكوناً التشابكات السامة التي تعد سمة مميزة لمرض الزهايمر. وبينما لا يمكننا بسهولة الحفاظ على درجة حرارة دماغ المسنين عند مستوى مثالي على مدار الساعة، يبحث الباحثون عن طرق لتعزيز قدرة الجسم الطبيعية على توليد الحرارة. يمتلك الجسم نوعاً خاصاً من الدهون يُعرف بالدهون البنية، والتي تعمل مثل فرن داخلي يحرق الطاقة للحفاظ على دفئنا. وكان السؤال الذي دفع هذا البحث الجديد هو ما إذا كان إيقاظ هذا الفرن الداخلي يمكن أن يمنع الدماغ من البرودة، وبالتالي يمنع تكون كتل البروتين السامة.
وضع فريق من الباحثين في جامعة لافال ومركز (CHU de Québec-Université Laval) هدفهم لاختبار هذه الفكرة باستخدام نموذج فئران يتطور لديها طبيعياً التغيرات الدماغية المشاهدة في مرض الزهايمر. وركزوا على مفتاح كيميائي محدد في الجسم يسمى مستقبل بيتا-3 الأدريناليني، الموجود بكثرة في الدهون البنية. وعندما يتم تفعيل هذا المفتاح، فإنه يخبر الدهون البنية بالبدء في حرق الطاقة وإنتاج الحرارة. أعطى العلماء دواءً يقلب هذا المفتاح لذكور الفئران الأكبر سناً، سواء تلك التي تعاني من حالة تشبه الزهايمر أو الفئران السليمة. عالجوا هذه الفئران لمدة أربعة أسابك عبر حقن يومية من العقار المصمم لتنشيط الدهون البنية. وبعد شهر من العلاج، عرضوا الفئران لتحدٍ مفاجئ وشديد البرودة، بوضعها في غرفة عند درجة حرارة 4 درجات مئوية لمدة 24 ساعة. ويعد التعرض للبرد هذا عاملاً مجهداً معروفاً يتسبب عادةً في جعل بروتين "تاو" في الدماغ عالي الفسفرة، وهو مصطلح تقني يشير إلى تعديل كيميائي يجعله ساماً وعرضة للتكتل. وقارن الباحثون بين الفئران المعرضة للبرد ومجموعة ضابطة بقيت في درجة حرارة غرفة مريحة ولم تتلقَ الدواء.
أظهرت النتائج أن الدواء عمل تماماً كما كان مأمولاً لحماية الدماغ. ففي الفئران التي تلقت الدواء، كان الفرن الداضي نشطاً، وكانت أجسامها أفضل في توليد الحرارة. وعند تعرض هذه الفئران المعالجة للبرد، لم تظهر أدمغتها الارتفاع المعتاد في بروتين "تاو" السام. وفي الواقع، منع الدواء بشكل شبه كامل البرد من جعل بروتين "تاو" لزجاً وضاراً في منطقة "الحصين"، وهي الجزء من الدماغ المسؤول عن الذاكرة. وكان هذا الحفظ خاصاً بالشكل القابل للذوبان من البروتين، وهو النسخة التي يمكن أن تنتشر وتلحق الضرر بخلايا الدماغ قبل أن تشكل كتلًا صلبة كبيرة. كما استفادت الفئران السليمة أيضاً من العلاج، حيث أظهرت تحسناً في التحكم في سكر الدم وفقدان الوزن، لكن النتيجة الأكثر لفتاً للنظر كانت الحفاظ على الدماغ في فئران الزهايمر. لقد عمل الدواء أساساً كدرع، مما سمح للفئران بتحمل إجهاد البرد دون المعاناة من تلف الدماغ الذي يتبع ذلك عادةً.
بحثت الدراسة أيضاً فيما كان يحدث في الدم. ووجد الباحثون أنه عندما تعرضت الفئران للبرد، ظهر شكل محدد من بروتين "تاو" السام، المعروف باسم pTau-217، في مجرى دمها. وهذا أمر هام لأن pTau-217 هو علامة حيوية بدأ الأطباء في استخدامها للكشف عن الزهايمر لدى المرضى الأحياء. وفي الفئران التي تلقت الدواء، كان مستوى هذا البروتين السام في الدم أقل بكثير من الفئران غير المعالجة. وهذا يشد إلى أن الدواء لم يحمِ الدماغ فحسب، بل منع أيضاً تسرب البروتين السام إلى بقية الجسم. كما لاحظ الباحثون أن الدواء ساعد في الحفاظ على توازن صحي لبروتين "أميلويد بيتا"، وهو بروتين سام آخر مرتبط بالزهايمر، وإن كان التأثير على هذا البروتين أقل دراماتيكية من التأثير على "تاو".
ورغم أن النتائج واعدة، إلا أن الباحثين حذروا من أن هذه كانت دراسة على الفئران، وأن طريقة توليد الفئران للحرارة تختلف عن البشر، حيث تمتلك الفئران قدرة أكبر بكثير على نشاط الدهون البنية مقارنة بالبشر، وخاصة كبار السن منهم. ومع ذلك، توفر الدراسة دليلاً واضحاً على إمكانية التطبيق: فمن خلال التنشيط الكيميائي لنظام توليد الحرارة في الجسم، من الممكن إيقاف الضرر الناجم عن البرد والذي يؤدي إلى اعتلالات الزهايمر. إن الدواء المستخدم في الدراسة هو "محفز مستقبل بيتا-3 الأدريناليني"، وهو نوع من الأدوية التي تم اختبارها في البشر لحالات أخرى مثل السكري والسمنة، رغم النتائج المختلطة حتى الآن. ويشير هذا البحث الجديد إلى أن الدواء قد يلعب دوراً مختلفاً، وربما أكثر قوة، في حماية الدماغ الهرم. إنه يقدم منظوراً جديداً للزهايمر، مقترحاً أن الحفاظ على دفء الجسم، أو على الأقل مساعدة الجسم على توليد حرارته الخاصة، يمكن أن يكون استراتيجية قابلة للتطبيق لإبطاء أو منع التغيرات السامة التي تسبب فقدان الذاكرة. ويسلط العمل الضوء على وجود رابط مباشر بين قدرة الجسم على البقاء دافئاً وصحة الدماغ، محولاً وظيفة فسيولوجية بسيطة إلى مفتاح محتمل لفتح آفاق علاجات جديدة.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.