Thermogenic stimulation with a β3-adrenergic receptor agonist prevents the cold- induced rise of phosphorylated tau in a mouse model of Alzheimer’s disease
L'activation pharmacologique du tissu adipeux brun via un agoniste des récepteurs β3-adrénergiques prévient l'hyperphosphorylation de la protéine tau induite par le froid et atténue la pathologie amyloïde dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, suggérant une stratégie thérapeutique potentielle qui traite à la fois les déficits métaboliques et la neuropathologie.
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La maladie d'Alzheimer est une affection qui érode lentement la mémoire et la pensée, et elle est plus fréquente chez les personnes âgées. Depuis des décennies, les scientifiques savent que le cerveau vieillissant peine à réguler sa propre température, devenant souvent plus froid qu'il ne devrait l'être. Cette baisse de la chaleur corporelle n'est pas seulement un effet secondaire du vieillissement ; elle semble être un déclencheur de la maladie elle-même. Lorsque le cerveau devient trop froid, une protéine spécifique appelée tau, qui aide normalement à soutenir les cellules cérébrales, commence à changer de forme. Elle devient collante et s'agglutine, formant les enchevêtrements toxiques qui sont la marque caractéristique de la maladie d'Alzheimer. Bien que nous ne puissions pas facilement maintenir le cerveau d'une personne âgée à une température parfaite 24 heures sur 24, les chercheurs cherchent des moyens de stimuler la capacité naturelle du corps à générer de la chaleur. Le corps possède un type spécial de graisse, connue sous le nom de graisse brune, qui agit comme une chaudière interne, brûlant de l'énergie pour nous tenir chaud. La question qui motive cette nouvelle recherche était de savoir si le réveil de cette chaudière interne pourrait empêcher le cerveau de se refroidir et, par conséquent, empêcher la formation de ces amas de protéines toxiques.
Une équipe de chercheurs de l'Université Laval et du CHU de Québec-Université Laval s'est donné pour mission de tester cette idée en utilisant un modèle de souris qui développe naturellement les changements cérébraux observés dans la maladie d'Alzheimer. Ils se sont concentrés sur un commutateur chimique spécifique dans le corps appelé le récepteur bêta-3 adrénergique, que l'on trouve en grand nombre dans la graisse brune. Lorsque ce commutateur est activé, il ordonne à la graisse brune de commencer à brûler de l'énergie et de produire de la chaleur. Les scientifiques ont administré un médicament qui active ce commutateur à des souris mâles plus âgées, tant celles présentant la condition de type Alzheimer que celles en bonne santé. Ils ont traité ces souris pendant quatre semaines avec des injections quotidiennes du médicament, conçu pour activer la graisse brune. Après ce mois de traitement, ils ont soumis les souris à un défi de froid soudain et intense, en les plaçant dans une pièce à 4 degrés Celsius pendant 24 heures. Cette exposition au froid est un stress connu qui provoque généralement une hyperphosphorylation de la protéine tau dans le cerveau, un terme technique désignant une modification chimique qui rend la protéine toxique et sujette à l'agglutination. Les chercheurs ont comparé ces souris exposées au froid à un groupe témoin qui est resté à une température ambiante confortable et n'a pas reçu le médicament.
Les résultats ont montré que le médicament a fonctionné exactement comme espéré pour protéger le cerveau. Chez les souris ayant reçu le médicament, la chaudière interne était active et leur corps était plus apte à générer de la chaleur. Lorsque ces souris traitées ont été exposées au froid, leurs cerveaux n'ont pas présenté le pic habituel de protéine tau toxique. En fait, le médicament a presque entièrement empêché le froid de rendre la protéine tau collante et nocive dans l'hippocampe, la partie du cerveau responsable de la mémoire. Cette protection était spécifique à la forme soluble de la protéine, c'est-à-dire la version qui peut se propager et endommager les cellules cérébrales avant de former de gros amas solides. Les souris en bonne santé ont également bénéficié du traitement, montrant un meilleur contrôle de la glycémie et une perte de poids, mais la découverte la plus frappante fut la préservation du cerveau chez les souris atteintes d'Alzheimer. Le médicament a essentiellement agi comme un bouclier, permettant aux souris de supporter le stress du froid sans subir les dommages cérébraux qui suivent habituellement.
L'étude a également examiné ce qui se passait dans le sang. Les chercheurs ont découvert que lorsque les souris étaient exposées au froid, une forme spécifique de la protéine tau toxique, connue sous le nom de pTau-217, apparaissait dans leur circulation sanguine. Ceci est significatif car la pTau-217 est un biomarqueur que les médecins commencent à utiliser pour détecter la maladie d'Alzheimer chez les patients vivants. Chez les souris ayant reçu le médicament, le taux de cette protéine toxique dans le sang était bien inférieur à celui des souris non traitées. Cela suggère que le médicament a non seulement protégé le cerveau, mais a aussi empêché la protéine toxique de fuir dans le reste du corps. Les chercheurs ont également observé que le médicament aidait à maintenir un équilibre sain de la bêta-amyloïde, une autre protéine toxique impliquée dans la maladie d'Alzheimer, bien que l'effet sur cette protéine soit moins spectaculaire que celui sur la protéine tau.
Bien que les résultats soient prometteurs, les chercheurs précisent avec prudence qu'il s'agissait d'une étude sur des souris, et la façon dont les souris génèrent de la chaleur est différente de celle des humains. Les souris ont une capacité beaucoup plus élevée d'activité de la graisse brune que les humains, surtout les personnes âgées. Cependant, l'étude fournit une preuve de concept claire : en activant chimiquement le système de génération de chaleur du corps, il est possible d'arrêter les dommages induits par le froid qui mènent à la pathologie d'Alzheimer. Le médicament utilisé dans l'étude est un agoniste du récepteur bêta-3 adrénergique, un type de médicament qui a été testé chez l'homme pour d'autres pathologies comme le diabète et l'obésité, bien que les résultats soient pour l'instant mitigés. Cette nouvelle recherche suggère que le médicament pourrait jouer un rôle différent, et peut-être plus puissant, dans la protection du cerveau vieillissant. Elle offre une nouvelle perspective sur la maladie d'Alzheimer, suggérant que maintenir le corps au chaud, ou du moins aider le corps à générer sa propre chaleur, pourrait être une stratégie viable pour ralentir ou prévenir les changements toxiques qui causent la perte de mémoire. Ce travail souligne un lien direct entre la capacité du corps à rester au chaud et la santé du cerveau, transformant une simple fonction physiologique en une clé potentielle pour déverrouiller de nouveaux traitements.
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