Thermogenic stimulation with a β3-adrenergic receptor agonist prevents the cold- induced rise of phosphorylated tau in a mouse model of Alzheimer’s disease
通过β3-肾上腺素受体激动剂对棕色脂肪组织进行药理学激活，可预防阿尔茨海默病小鼠模型中由寒冷诱导的tau蛋白过度磷酸化并减轻淀粉样蛋白病理，这表明该方法是一种能够同时解决代谢缺陷和神经病理学问题的潜在治疗策略。
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阿尔茨海默病是一种缓慢侵蚀记忆力和思维能力的疾病，在老年人中最为常见。几十年来，科学家们一直知道衰老的脑部在调节自身温度方面存在困难，往往会变得比应有的温度更冷。这种体温下降不仅仅是衰老的副作用；它似乎是该疾病本身的诱因。当大脑变得过冷时，一种被称为 tau 的特定蛋白质（通常有助于支持脑细胞）会开始改变形状。它会变得具有粘性并聚集在一起，形成阿尔茨海默病标志性的毒性缠结。虽然我们无法轻易让老年人的大脑全天候保持在完美的温度，但研究人员正在寻找增强人体自然产热能力的方法。人体有一种特殊的脂肪，被称为棕色脂肪，它像一个内部熔炉一样，通过燃烧能量来让我们保持温暖。驱动这项新研究的问题是：唤醒这个内部熔炉是否可以阻止大脑变冷，进而阻止这些有毒蛋白质团块的形成。
拉瓦尔大学和魁北克大学-拉瓦尔医学院的一个研究小组决定使用一种自然产生阿尔茨海默病样脑部变化的鼠模型来测试这个想法。他们专注于人体内一种被称为 beta-3 肾上腺素受体的特定化学开关，这种受体在棕色脂肪中高度分布。当这个开关被开启时，它会指令棕色脂肪开始燃烧能量并产生热量。科学家们给患有类阿尔茨海默病情况以及健康的老年雄性小鼠注射了一种能够开启该开关的药物。他们对这些小鼠进行了为期四周、每日注射该药物的治疗，该药物旨在激活棕色脂肪。在一个月治疗结束后，他们使小鼠经历了一次突然且剧烈的寒冷挑战，将它们置于 4 摄氏度的房间中 24 小时。这种寒冷暴露是一种已知的压力源，通常会导致大脑中的 tau 蛋白发生高度磷酸化——这是一个描述蛋白质发生化学修饰从而变得具有毒性和易于聚集的技术术语。研究人员将这些暴露于寒冷的实验组小鼠与留在舒适室温下且未接受药物治疗的对照组小鼠进行了比较。
结果显示，该药物完全如预期般保护了大脑。在接受药物治疗的小鼠中，内部熔炉处于活跃状态，它们的身体能更好地产生热量。当这些经过治疗的小鼠暴露在寒冷中时，它们的大脑并未出现通常会出现的有毒 tau 蛋白峰值。事实上，该药物几乎完全阻止了寒冷导致 tau 蛋白变得具有粘性和有害性，特别是在负责记忆的海马体中。这种保护作用是针对可溶性形式的蛋白质，即在形成大型固体团块之前可以扩散并损伤脑细胞的版本。健康的小鼠也从治疗中获益，表现出改善的血糖控制和体重减轻，但最显著的发现是阿尔茨海默病小鼠大脑的保护情况。该药物本质上起到了盾牌的作用，使小鼠能够承受寒冷压力，而不遭受通常随之而来的大脑损伤。
研究还观察了血液中的变化。研究人员发现，当小鼠暴露在寒冷中时，血液中会出现一种特定形式的有毒 tau 蛋白，称为 pTau-217。这一点非常重要，因为 p-Tau-217 是医生开始用于检测活体患者阿尔茨海默病的生物标志物。在接受药物治疗的小鼠中，血液中这种有毒蛋白的水平远低于未经治疗的小鼠。这表明该药物不仅保护了大脑，还阻止了这种有毒蛋白向身体其他部分泄漏。研究人员还观察到，该药物有助于维持淀粉样蛋白-β（另一种涉及阿尔茨海默病的有毒蛋白质）的健康平衡，尽管对这种蛋白质的效果不如对 tau 蛋白的效果那样显著。
虽然研究结果令人鼓舞，但研究人员谨慎地指出，这是一项在小鼠身上进行的研究，且小鼠产生热量的方式与人类不同。小鼠产生热量的能力（尤其是棕色脂肪活性）远高于人类，特别是老年人。然而，这项研究提供了一个明确的概念验证：通过化学激活身体的产热系统，是有可能阻止导致阿尔茨海默病病理变化的寒冷诱导损伤的。研究中使用的药物是一种 beta-3 肾上腺素受体激动剂，这种类型的药物此前已在人类身上用于治疗糖尿病和肥胖等其他疾病，尽管目前结果褒贬不一。这项新研究表明，该药物可能在保护衰老大脑方面扮演着不同且可能更强大的角色。它为阿尔茨海默病提供了一个全新的视角，即保持身体温暖，或者至少帮助身体产生自身的能量，可以作为减缓或预防导致记忆丧失的毒性变化的一种可行策略。这项工作强调了身体保持温暖的能力与大脑健康之间的直接联系，将一个简单的生理功能转化为解锁新疗法的潜在关键。
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