Thermogenic stimulation with a β3-adrenergic receptor agonist prevents the cold- induced rise of phosphorylated tau in a mouse model of Alzheimer’s disease

Ziekte van Alzheimer is een aandoening die langzaam het geheugen en het denkvermogen aantast, en het komt het meest voor bij oudere volwassenen. Decennialang wisten wetenschappers al dat het verouderende brein moeite heeft met het reguleren van zijn eigen temperatuur, waarbij het vaak koeler wordt dan het zou moeten zijn. Deze daling van de lichaamswarmte is niet alleen een bijwerking van het ouder worden; het lijkt een trigger voor de ziekte zelf te zijn. Wanneer de hersenen te koud worden, begint een specifiek eiwit genaamd tau, dat normaal gesproken helpt de hersencellen te ondersteunen, van vorm te veranderen. Het wordt plakkerig en klontert samen, waardoor de toxische kluwen ontstaan die kenmerkend zijn voor Alzheimer. Hoewel we een oudere persoon niet gemakkelijk de hele dag door op een perfecte temperatuur in de hersenen kunnen houden, zoeken onderzoekers naar manieren om het natuurlijke vermogen van het lichaam om warmte te genereren te stimuleren. Het lichaam heeft een speciaal type vet, bekend als bruin vet, dat werkt als een interne oven die energie verbrandt om ons warm te houden. De vraag die deze nieuwe research aanstuurde, was of het activeren van deze interne oven de hersenen koud kon houden en daarmee de vorming van de toxische eiwitklonters kon stoppen.

Een team onderzoekers van de Université Laval en het CHU de Québec-Université Laval begon dit idee te testen met behulp van een muismodel dat van nature de hersenveranderingen ontwikkelt die bij Alzheimer worden gezien. Ze richtten zich op een specifieke chemische schakelaar in het lichaam genaamd de bèta-3-adrenerge receptor, die in grote aantallen voorkomt in bruin vet. Wanneer deze schakelaar wordt omgezet, geeft dit het bruine vet het signaal om energie te verbranden en warmte te produceren. De wetenschappers gaven een medicijn dat deze schakelaar omzet aan oudere mannetjesmuizen, zowel aan die met de Alzheimer-achtige aandoening als aan gezonde muizen. Ze behandelden deze muizen vier weken lang met dagelijkende injecties van het medicijn, dat ontworpen is om het bruine vet te activeren. Na deze maand van behandeling onderwierpen ze de muizen aan een plotselinge, intense koude-uitdaging door ze in een kamer van 4 graden Celsius te plaatsen gedurende 24 uur. Deze blootstelling aan kou is een bekende stressfactor die er normaal gesproken toe leidt dat het tau-eiwit in de hersenen sterk gefosforyleerd raakt, een technische term voor een chemische modificatie die het eiwit toxisch en gevoelig voor klontering maakt. De onderzoekers vergeleken deze aan kou blootgestelde muizen met een controlegroep die in een comfortabele kamertemperatuur bleef en het medicijn niet kreeg.

De resultaten lieten zien dat het medicijn precies werkte zoals gehoopt om de hersenen te beschermen. In de muizen die het medicijn hadden ontvangen, was de interne oven actief en waren hun lichamen beter in staat om warmte te genereren. Wanneer deze behandelde muizen aan de kou werden blootgesteld, vertoonden hun hersenen niet de gebruikelijke piek in het toxische tau-eiwit. Sterker nog, het medicijn voorkwam bijna volledig dat de kou ervoor zorgde dat het tau-eiwit plakkerig en schadelijk werd in de hippocampus, het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor het geheugen. Deze bescherming was specifiek voor de oplosbare vorm van het eiwit, de versie die zich kan verspreiden en hersencellen kan beschadigen voordat het grote, vaste klonters vormt. De gezonde muizen profiteerden ook van de behandeling, waarbij ze een verbeterde controle over de bloedsuikerspiegel en gewichtsverlies lieten zien, maar de meest opvallende bevinding was de preservatie van de hersenen bij de Alzheimer-muizen. Het medicijn fungeerde in essentie als een schild, waardoor de muizen de koude-stress konden weerstaan zonder de hersenschade op te lopen die normaal gesproken volgt.

De studie keek ook naar wat er in het bloed gebeurde. De onderzoekers ontdekten dat wanneer de muizen aan de kou werden blootgesteld, een specifieke vorm van het toxische tau-eiwit, bekend als pTau-217, in hun bloedbaan verscheen. Dit is significant omdat pTau-217 een biomarker is die artsen beginnen te gebruiken om Alzheimer bij levende patiënten te detecteren. In de muizen die het medicijn hadden ontvangen, was het niveau van dit toxische eiwit in het bloed veel lager dan in de onbehandelde muizen. Dit suggereert dat het medicijn niet alleen de hersenen beschermde, maar ook voorkwam dat het toxische eiwit in de rest van het lichaam lekte. De onderzoekers observeerden ook dat het medicijn hielp een gezonde balans van amyloïd-bèta te handhaven, een ander toxisch eiwit betrokken bij Alzheimer, hoewel het effect op dit eiwit minder dramatisch was dan het effect op tau.

Hoewel de bevindingen veelbelovend zijn, benadrukken de onderzoekers voorzichtig dat dit een studie bij muizen was, en dat de manier waarop muizen warmte genereren verschilt van die van mensen. Muizen hebben een veel grotere capaciteit voor bruin vet-activiteit dan mensen, vooral oudere mensen. De studie biedt echter een duidelijk bewijs van concept: door het warmtegenererende systeem van het lichaam chemisch te activeren, is het mogelijk om de door kou veroorzaakte schade die leidt tot de pathologie van Alzheimer te stoppen. Het medicijn dat in de studie werd gebruikt is een bèta-3-adrenerge receptoragonist, een type medicijn dat al bij mensen is getest voor andere aandoeningen zoals diabetes en obesitas, hoewel de resultaten tot nu toe gemengd zijn. Dit nieuwe onderzoek suggereert dat het medicijn een andere, en misschien krachtigere, rol kan spelen bij het beschermen van de verouderende hersenen. Het biedt een nieuw perspectief op Alzheimer, waarbij wordt gesuggereerd dat het warm houden van het lichaam, of op zijn minst het helpen van het lichaam om zijn eigen warmte te genereren, een levensvatbare strategie zou kunnen zijn om de toxische veranderingen die geheugenverlies veroorzaken te vertragen of te voorkomen. Het werk benadrukt een directe link tussen het vermogen van het lichaam om warm te blijven en de gezondheid van de hersenen, waarbij een eenvoudige fysiologische functie wordt omgezet in een potentiële sleutel voor het ontsluiten van nieuwe behandelingen.