The USP8/PRSS35/CXCL2 axis inhibited CD8 + T-cell recruitment and immunotherapy response in HNSCC patients
تحدد هذه الدراسة محور USP8/PRSS35/CXCL2 كآلية حاسمة للتهرب المناعي في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق، حيث يعمل USP8 على تثبيت PRSS35 لتحلل CXCL2 الجاذب للخلايا التائية، مما يؤدي إلى تثبيط استقطاب الخلايا التائية CD8+، وهو ما يشير إلى أن تثبيط USP8 يمكن أن يتآزر مع العلاج المناعي بمضادات PD-1 لتحسين نتائج المرضى.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
السرطان ليس مجرد كتلة من الخلايا المارقة؛ بل هو نظام بيئي معقد حيث يتم خداع قوات الدفاع في الجسم غالباً للتوقف عن العمل. في كثير من الحالات، يمتلك الجهاز المناعي جنوداً أقوياء يُعرفون بخلايا T من نوع +CD8، والذين تم تدريبهم للبحث عن الأنسجة الخبيثة وتدميرها. ومع ذلك، يمكن للأورام أن تبني جدرانًا غير مرئية أو تطلق إشارات كيميائية تُبقي هؤلاء الجنود عند البوابة، مما يمنعهم من دخول ساحة المعركة. هذه الظاهرة، المعروفة باسم البيئة المثبطة للمناعة، هي سبب رئيسي وراء كون علاجات السرطان الحديثة التي تسمى "مثبطات نقاط التفتيش المناعية" لا تعمل إلا لجزء ضئيل من المرضى. صُممت هذه الأدوية لإزالة المكابح عن الجهاز المناعي، ولكن إذا لم يتمكن الجنود من الوصول إلى الورم في المقام الأول، فإن العلاج يفشل. إن فهم كيفية اختباء الأورام من أعدائها الطبيعيين هو المفتاح لفتح آفاق علاجات أفضل للسرطانات الشرسة مثل سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق، وهو مرض يصيب الحلق والفم والحنجرة.
لقد كشف باحثون في مستشفى لودي المركزي عن مسار جزيئي محدد يسمح لهذه الأورام بالبقاء مختبئة. ومن خلال دراسة المرضى الذين لم يستجيبوا للعلاج المناعي القياسي، حدد الفريق بروتيناً يُسمى USP8 كشخصية مركزية في استراتيجية دفاع الورم. وفي المرضى الذين استمرت سرطاناتهم في النمو رغم العلاج، وُجد أن هذا البروتين موجود بكميات عالية بشكل غير عادي. واكتشف العلماء أن USP8 لا يجعل الخلايا السرطانية تنمو بشكل أسرع من تلقاء نفسها، بل يعمل كدرع للورم عبر التلاعب بالإشارات الكيميائية التي تُستخدم عادةً لطلب المساعدة. فهو يعمل على تثبيت بروتين آخر، وهو PRSS35، الذي يعمل مثل "مقص جزيئي". تقوم هذه المقصات بتقطيع رسول كيميائي محدد، وهو CXCL2، الذي يفرزه الورم عادةً لجذب خلايا +CD8 T. ومن خلال تدمير هذا الرسول، يقوم الورم فعلياً بإسكات نداء التعزيزات، مما يترك الجهاز المناعي أعمى تجاه وجود السرطان.
ولإثبات هذه الآلية، أجرى الباحثون سلسلة من التجارب باستخدام خلايا سرطانية بشرية ونماذج فئران. أكدوا أولاً أن المرضى الذين لديهم مستويات عالية من USP8 كانت نتائجهم أسوأ بكثير وكانوا أقل عرضة للاستجابة للعلاج المناعي مقارنة بأولئك الذين لديهم مستويات منخفضة. وفي المختبر، عندما خفضوا كمية USP8 في الخلايا السرطانية، بدأت الخلايا في إفراز مستويات أعلى من الرسول CXCL2. وكان هذا التغيير وحده كافياً لجذب المزيد من خلايا +CD8 T نحو السرطان وزيادة قدرتها على قتل الخلايا الورمية. والأهم من ذلك، أظهر الفريق أن هذا التأثير لم يكن بسبب موت الخلايا السرطانية بشكل أسرع؛ فقد نمت الخلايا الورمية بنفس المعدل سواء كان USP8 موجوداً أم لا. كان الفرق يكمن تماماً في كيفية تفاعل الجهاز المناعي مع الورم. وعندما قام الباحثون بحظر المستقبل الذي يستخدمه CXCL2 لإرسال إشارته، توقفت الخلايا المناعية عن الهجرة، مما أثبت أن هذا المسار الكيميائي المحدد هو حجر الزاوية في العملية.
ثم انتقلت الدراسة إلى كائنات حية لرؤية ما إذا كان حظر هذا المسار يمكن أن يحسن نتائج العلاج. عولجت الفئران المصابة بأورام الرأس والعنق بدواء يثبط USP8، إما بمفرده أو بالاشتراك مع دواء علاج مناعي قياسي يستهدف نقطة تفتيش PD-1. كانت النتائج مذهلة. فبينما كان للدواء المناعي وحده تأثير متواضع، ولم يؤدِ مثبط USP8 وحده إلى تقليص الأورم بشكل كبير، تسبب الجمع بين العلاجين في انكماش الأورام بشكل كبير. في هذه الفئران، كانت الأورام مليئة بعدد أكبر بكثير من خلايا +CD8 T النشطة مقارنة بالمجموعات الأخرى. ووجد الباحثون أن مثبط USP8 عمل على استعادة مستويات الرسول CXCL2، مما سمح للجهاز المناعي أخيراً بتحديد موقع السرطان ومهاجمته. وهذا يشير إلى أن الدواءين يعملان معاً بطريقة تكميلية: أحدهما يزيل المكابح عن الجهاز المناعي، بينما يفتح الآخر البوابة، مما يسم يسمح للجنود بدخول الحصن.
يشير هذا العمل إلى طريقة جديدة للتفكير في كيفية علاج السرطانات المقاومة. توضح الدراسة أن التفاعل بين USP8 وPRSS35 وCXCL2 هو محرك حاسم للتهرب المناعي في سرطان الرأس والعنق. وبينما كان الدواء المستخدم في التجارب، وهو PR-619، مثبطاً واسع النطاق يؤثر على العديد من البروتينات، فإن الدور المحدد لـ USP8 في هذا المسار يقدم هدفاً واضحاً لأدوية أكثر دقة في المستقبل. كما لاحظ الباحثون أن قياس مستويات USP8 في ورم المريض يمكن أن يساعد في التنبؤ بمن سيستفيد أكثر من هذا النوع من العلاج المشترك. ورغم أن الدراسة أجريت على الفئران وعدد محدود من المرضى البشر، إلا أن النتائج توفر أساساً متيناً لتطوير استراتيجيات للتغلب على المقاومة في سرطان الرأس والعنق. ومن خلال فهم القفل الجزيئي المحدد الذي يبقي الجهاز المناعي في الخارج، يمكن للعلماء الآن العمل على ابتكار المفتاح للسماح له بالدخول.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.