The USP8/PRSS35/CXCL2 axis inhibited CD8 + T-cell recruitment and immunotherapy response in HNSCC patients
Questo studio identifica l'asse USP8/PRSS35/CXCL2 come un meccanismo critico di evasione immunitaria nel carcinoma squamocellulare della testa e del collo, in cui USP8 stabilizza PRSS35 per degradare il chemoattrattante delle cellule T CXCL2, sopprimendo così il reclutamento delle cellule T CD8+ e suggerendo che l'inibizione di USP8 possa sinergizzare con l'immunoterapia anti-PD-1 per migliorare gli esiti dei pazienti.
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Il cancro non è solo una massa di cellule ribelli; è un ecosistema complesso dove le difese stesse del corpo vengono spesso ingannate per restare inerti. In molti casi, il sistema immunitario possiede potenti soldati noti come cellule T CD8+, che sono addestrati per individuare e distruggere il tessuto maligno. Tuttavia, i tumori possono costruire muri invisibili o rilasciare segnali chimici che tengono questi soldati alla porta, impedendo loro di entrare nel campo di battaglia. Questo fenomeno, noto come ambiente immunosoppressivo, è una delle ragioni principali per cui i moderni trattamenti contro il cancro chiamati bloccanti dei checkpoint immunitari funzionano solo per una frazione di pazienti. Questi farmaci sono progettati per rimuovere i freni al sistema immunitario, ma se i soldati non riescono affatto a raggiungere il tumore, il trattamento fallisce. Comprendere come i tumori si nascondano ai loro nemici naturali è la chiave per sbloccare cure migliori per i tumori aggressivi come il carcinoma squamocellulare della testa e del collo, una malattia che colpisce la gola, la bocca e la laringe.
I ricercatori dell'Ospedale Centrale di Loudi hanno scoperto una specifica via molecolare che permette a questi tumori di rimanere nascosti. Studiando i pazienti che non rispondevano all'immunoterapia standard, il team ha identificato una proteina chiamata USP8 come figura centrale nella strategia di difesa del tumore. Nei pazienti in cui il cancro continuava a crescere nonostante il trattamento, questa proteina è stata trovata in quantità insolitamente elevate. Gli scienziati hanno scoperto che USP8 non fa crescere le cellule cancerose più velocemente di per sé. Invece, agisce come uno scudo per il tumore manipolando i segnali chimici che solitamente chiedono aiuto. Essa stabilizza un'altra proteina, PRSS35, che funziona come un paio di forbici molecolari. Queste forbici tagliano un messaggero chimico specifico, CXCL2, che viene normalmente rilasciato dal tumore per attirare le cellule T CD8+. Distruggendo questo messaggero, il tumore silenzia efficacemente la chiamata di rinforzi, lasciando il sistema immunitario cieco alla presenza del cancro.
Per dimostrare questo meccanismo, i ricercatori hanno condotto una serie di esperimenti utilizzando cellule cancerose umane e modelli murini. Hanno prima confermato che i pazienti con alti livelli di USP8 avevano esiti significativamente peggiori ed erano meno propensi a rispondere all'immunoterapia rispetto a quelli con bassi livelli. In laboratorio, riducendo la quantità di USP8 nelle cellule cancerose, le cellule hanno iniziato a rilasciare livelli più elevati del messaggero CXCL2. Questo cambiamento da solo è stato sufficiente per attirare più cellule T CD8+ verso il cancro e aumentare la loro capacità di uccidere le cellule tumorali. Fondamentalmente, il team ha dimostrato che questo effetto non era dovuto al fatto che le cellule cancerose morivano più velocemente; le cellule tumorali crescevano allo stesso ritmo indipendentemente dalla presenza di USP8. La differenza risiedeva interamente nel modo in cui il sistema immunitario interagiva con il tumore. Quando i ricercatori hanno bloccato il recettore che CXCL2 utilizza per inviare il suo segnale, le cellule immunitarie hanno smesso di migrare, provando che questo specifico percorso chimico era il cardine del processo.
Lo studio si è poi spostato sugli animali viventi per vedere se bloccare questo percorso potesse migliorare i risultati del trattamento. Topi con tumori testa-collo sono stati trattati con un farmaco che inibisce USP8, sia da solo che in combinazione con un farmaco di immunoterapia standard che bersaglia il checkpoint PD-1. I risultati sono stati sorprendenti. Mentre il farmaco di immunoterapia da solo aveva un effetto modesto, e l'inibitore di USP8 da solo non riduceva significativamente i tumori, la combinazione di entrambi i trattamenti ha causato una riduzione drammatica dei tumori. In questi topi, i tumori erano riempiti da un numero molto più alto di cellule T CD8+ attive rispetto agli altri gruppi. I ricercatori hanno scoperto che l'inibitore di USP8 funzionava ripristinando i livelli del messaggero CXCL2, il che permetteva al sistema immunitario di localizzare finalmente e attaccare il cancro. Ciò suggerisce che i due farmaci lavorino insieme in modo complementare: uno rimuove i freni al sistema immunitario, mentre l'altro apre la porta, permettendo ai soldati di entrare nella fortezza.
Questo lavoro punta a un nuovo modo di pensare a come trattare i canceri resistenti. Lo studio stabilisce che l'interazione tra USP8, PRSS35 e CXCL2 è un driver critico dell'evasione immunitaria nel cancro testa-collo. Sebbene il farmaco utilizzato negli esperimenti, PR-619, sia un inibitore ampio che colpisce molte proteine, il ruolo specifico di USP8 in questa via offre un obiettivo chiaro per futuri medicinali più precisi. I ricercatori hanno anche notato che misurare i livelli di USP8 nel tumore di un paziente potrebbe aiutare a prevedere chi beneficerebbe maggiormente di questo tipo di terapia combinata. Sebbene lo studio sia stato condotto su topi e un numero limitato di pazienti umani, i risultati forniscono una solida base per lo sviluppo di strategie per superare la resistenza nel cancro testa-collo. Comprendendo la specifica serratura molecolare che tiene fuori il sistema immunitario, gli scienziati possono ora lavorare per creare la chiave per farlo entrare.
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