The USP8/PRSS35/CXCL2 axis inhibited CD8 + T-cell recruitment and immunotherapy response in HNSCC patients
本研究确定了 USP8/PRSS35/CXCL2 轴是头颈部鳞状细胞癌中免疫逃逸的关键机制，其中 USP8 通过稳定 PRSS35 来降解 T 细胞趋化因子 CXCL2，从而抑制 CD8+ T 细胞的招募，这表明抑制 USP8 可以与抗 PD-1 免疫疗法协同作用，以改善患者的预后。
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癌症不仅仅是一团失控细胞的集合；它是一个复杂的生态系统，在这个系统中，人体自身的防御力量经常被诱骗而放弃抵抗。在许多情况下，免疫系统拥有被称为 CD8+ T 细胞的强大士兵，它们经过训练，专门搜寻并摧毁恶性组织。然而，肿瘤可以建造隐形的围墙，或者释放化学信号将这些士兵挡在门外，阻止它们进入战场。这种现象被称为免疫抑制环境，也是为什么被称为免疫检查点阻断剂的现代癌症疗法仅对一小部分患者有效的核心原因。这些药物旨在移除免疫系统的“刹车”，但如果士兵们根本无法到达肿瘤所在地，治疗就会失败。了解肿瘤是如何躲避其天敌的，是解锁治疗头颈部鳞状细胞癌（一种影响喉咙、口腔和声带的疾病）等侵略性癌症的关键。
娄底市中心医院的研究人员发现了一条特定的分子通路，使得这些肿瘤能够保持隐藏状态。通过研究对标准免疫疗法没有反应的患者，研究团队确定了一种名为 USP8 的蛋白质是肿瘤防御策略中的核心人物。在那些尽管接受了治疗但癌症仍在持续增长的患者中，发现这种蛋白质的含量异常高。科学家们发现，USP8 本身并不会让癌细胞生长得更快。相反，它通过操纵通常用于求救的化学信号，充当了肿瘤的盾牌。它稳定了另一种名为 PRSS35 的蛋白质，后者的功能就像一把分子剪刀。这些剪刀会切碎一种特定的化学信使 CXCL2，而 CXCL2 通常由肿瘤释放，用以吸引 CD8+ T 细胞。通过破坏这种信使，肿瘤有效地封锁了求援信号，使免疫系统对癌症的存在视而不见。
为了证明这一机制，研究人员使用人类癌细胞和鼠类模型进行了一系列实验。他们首先证实，与 USP8 水平较低的患者相比，USP8 水平较高的患者预后明显较差，且对免疫疗法的反应性较低。在实验室中，当他们减少癌细胞中的 USP8 量时，细胞开始释放更高水平的 CXCL2 信使。仅此一项改变就足以吸引更多的 CD8+ T 细胞向癌症靠拢，并增强它们杀死肿瘤细胞的能力。至关重要的是，团队表明这种效应并非因为癌细胞本身死亡得更快；无论是否存在 USP8，肿瘤细胞的生长速率都保持不变。区别完全在于免疫系统如何与肿瘤相互作用。当研究人员阻断 CXCL2 用于发送信号的受体时，免疫细胞停止了迁移，这证明了这一特定的化学通路正是该过程的关键环节。
随后，研究转向活体动物实验，以观察阻断这一通路是否能改善治疗效果。患有头颈部肿瘤的小鼠接受了抑制 USP8 的药物治疗，无论是单独使用还是与针对 PD-1 检查点的标准免疫疗法药物联合使用。结果令人震惊。虽然单独使用免疫疗法药物效果有限，且单独使用 USP8 抑制剂也未能显著缩小肿瘤，但两种治疗方案的联合使用导致肿瘤大幅缩小。在这些小鼠体内，与其它组相比，肿瘤内充满了数量多得多的活跃 CD8+ T 细胞。研究人员发现，USP8 抑制剂的作用原理是恢复 CXCL2 信使的水平，从而让免疫系统最终能够定位并攻击癌症。这表明这两种药物是以互补的方式协同工作的：一种药物移除了免疫系统的“刹车”，而另一种则打开了“大门”，让士兵得以进入堡垒。
这项工作为如何治疗耐药性癌症提供了一种新的思考方式。该研究证实，USP8、PRSS35 和 CXCL2 之间的相互作用是头颈部癌免疫逃逸的一个关键驱动因素。虽然实验中使用的药物 PR-619 是一种影响多种蛋白质的广谱抑制剂，但 USP8 在该通路中的特定作用为未来开发更精准的药物提供了明确的目标。研究人员还指出，测量患者肿瘤中的 USP8 水平可以帮助预测谁能从这种联合疗法中获益最多。尽管该研究是在小鼠和有限数量的人类患者中进行的，但其发现为开发克服头颈部癌耐药性的策略奠定了坚实的基础。通过了解阻碍免疫系统进入的特定分子“锁”，科学家们现在可以致力于制造出让其进入的“钥匙”。
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