The USP8/PRSS35/CXCL2 axis inhibited CD8 + T-cell recruitment and immunotherapy response in HNSCC patients
यह अध्ययन USP8/PRSS35/CXCL2 अक्ष को हेड एंड नेक स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा में प्रतिरक्षा बचाव (इम्यून इवेजन) के एक महत्वपूर्ण तंत्र के रूप में पहचानता है, जहाँ USP8, PRSS35 को स्थिर करता है ताकि T-सेल की केमोअट्रैक्टेंट CXCL2 का क्षरण हो सके, जिससे CD8+ T-सेल की भर्ती बाधित होती है और यह सुझाव मिलता है कि USP8 निषेध (इनहिबिशन) रोगी के परिणामों में सुधार के लिए एंटी-PD-1 इम्यूनोथेरेपी के साथ तालमेल बिठा सकता है।
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कैंसर केवल विद्रोही कोशिकाओं का एक समूह नहीं है; यह एक जटिल पारिस्थितिकी तंत्र है जहाँ शरीर की अपनी रक्षा सेना को अक्सर पीछे हटने के लिए बहलाया जाता है। कई मामलों में, प्रतिरक्षा प्रणाली के पास CD8+ T कोशिकाएं जैसे शक्तिशाली सैनिक होते हैं, जिन्हें घातक ऊतकों को खोजने और नष्ट करने के लिए प्रशिक्षित किया जाता है। हालाँकि, ट्यूमर अदृश्य दीवारें बना सकते हैं या ऐसे रासायनिक संकेत जारी कर सकते हैं जो इन सैनिकों को द्वार पर ही रोक देते हैं, जिससे उन्हें युद्ध के मैदान में प्रवेश करने से रोका जा सके। यह घटना, जिसे इम्यूनोसप्रेसिव एनवायरनमेंट (प्रतिरक्षा दमनकारी वातावरण) के रूप में जाना जाता है, एक प्रमुख कारण है कि आधुनिक कैंसर उपचार जिन्हें इम्यून चेकपॉइंट ब्लॉकर कहा जाता है, केवल कुछ ही रोगियों के लिए प्रभावी होते हैं। ये दवाएं प्रतिरक्षा प्रणाली के ब्रेक हटाने के लिए डिज़ाइन की गई हैं, लेकिन यदि सैनिक ट्यूमर तक पहुँच ही नहीं पाते हैं, तो उपचार विफल हो जाता है। ट्यूमर अपने प्राकृतिक शत्रुओं से कैसे छिपते हैं, इसे समझना सिर और गर्दन के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा जैसे आक्रामक कैंसर के लिए बेहतर इलाज खोजने की कुंजी है, जो गले, मुँह और स्वर यंत्र को प्रभावित करता है।
लौडी सेंट्रल अस्पताल के शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट आणविक मार्ग (मॉलिक्यूलर पाथवे) का पता लगाया है जो इन ट्यूमर को छिपे रहने में मदद करता है। उन रोगियों का अध्ययन करके जो मानक इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया नहीं दे रहे थे, टीम ने USP8 नामक एक प्रोटीन की पहचान की जो ट्यूमर की रक्षा रणनीति में एक केंद्रीय पात्र है। उन रोगियों में जिनमें उपचार के बावजूद कैंसर बढ़ता रहा, यह प्रोटीन असामान्य रूप से उच्च मात्रा में पाया गया। वैज्ञानिकों ने पाया कि USP8 अपने आप में कैंसर कोशिकाओं को तेजी से बढ़ने के लिए प्रेरित नहीं करता है। इसके बजाय, यह उन रासायनिक संकेतों में हेरफेर करके ट्यूमर के लिए एक ढाल के रूप में कार्य करता है जो आमतौर पर मदद के लिए पुकारते हैं। यह PRSS35 नामक एक अन्य प्रोटीन को स्थिर करता है, जो आणविक कैंची की एक जोड़ी की तरह कार्य करता है। ये कैंची CXCL2 नामक एक विशिष्ट रासायनिक संदेशवाहक को काट देती हैं, जो सामान्यतः CD8+ T कोशिकाओं को आकर्षित करने के लिए ट्यूमर द्वारा जारी किया जाता है। इस संदेशवाहक को नष्ट करके, ट्यूमर प्रभावी रूप से सहायता के लिए पुकार को शांत कर देता है, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली कैंसर की उपस्थिति के प्रति अंधी हो जाती है।
इस तंत्र को सिद्ध करने के लिए, शोधकर्ताओं ने मानव कैंसर कोशिकाओं और चूहों के मॉडल का उपयोग करके प्रयोगों की एक श्रृंखला आयोजित की। उन्होंने पहले पुष्टि की कि उच्च स्तर के USP8 वाले रोगियों के परिणाम काफी खराब थे और वे कम स्तर वाले रोगियों की तुलना में इम्यूनोथेरेपी के प्रति कम प्रतिक्रिया देने वाले थे। लैब में, जब उन्होंने कैंसर कोशिकाओं में USP8 की मात्रा को कम किया, तो कोशिकाओं ने CXCL2 संदेशवाहक का उच्च स्तर जारी करना शुरू कर दिया। यह परिवर्तन अकेले ही अधिक CD8+ T कोशिकाओं को कैंसर की ओर खींचने और ट्यूमर कोशिकाओं को मारने की उनकी क्षमता बढ़ाने के लिए पर्याप्त था। महत्वपूर्ण रूप से, टीम ने दिखाया कि यह प्रभाव इसलिए नहीं था क्योंकि कैंसर कोशिकाएं तेजी से मर रही थीं; USP8 की उपस्थिति या अनुपस्थिति में ट्यूमर कोशिकाएं समान दर से बढ़ीं। अंतर पूरी तरह से इस बात पर निर्भर था कि प्रतिरक्षा प्रणाली ट्यूमर के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती है। जब शोधकर्ताओं ने उस रिसेप्टर को अवरुद्ध किया जिसका उपयोग CXCL2 अपने संकेत भेजने के लिए करता है, तो प्रतिरक्षा कोशिकाएं प्रवास करना बंद कर गईं, जिससे यह सिद्ध हुआ कि यह विशिष्ट रासायनिक मार्ग इस प्रक्रिया की मुख्य कड़ी था।
अध्ययन फिर जीवित जानवरों पर चला ताकि यह देखा जा सके कि क्या इस मार्ग को अवरुद्ध करने से उपचार के परिणामों में सुधार हो सकता है। सिर और गर्दन के ट्यूमर वाले चूहों को एक दवा से उपचारित किया गया, जो या तो अकेले या PD-1 चेकपॉइंट को लक्षित करने वाली एक मानक इम्यूनोथेरेपी दवा के संयोजन में USP8 को बाधित करती थी। परिणाम आश्चर्यजनक थे। जबकि इम्यूनोथेरेपी दवा अकेले मामूली प्रभाव डालती थी, और USP8 अवरोधक अकेले ट्यूमर को महत्वपूर्ण रूप से सिकोड़ नहीं पाता था, दोनों उपचारों के संयोजन ने ट्यूमर को नाटकीय रूप से सिकोड़ दिया। इन चूहों में, अन्य समूहों की तुलना में सक्रिय CD8+ T कोशिकाओं की बहुत अधिक संख्या के साथ ट्यूमर भरे हुए थे। शोधकर्ताओं ने पाया कि USP8 अवरोधक ने CXCL2 संदेशवाहक के स्तर को बहाल करके काम किया, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली अंततः कैंसर को खोजने और उस पर हमला करने में सक्षम हुई। यह सुझाव देता है कि दोनों दवाएं एक पूरक तरीके से मिलकर काम करती हैं: एक प्रतिरक्षा प्रणाली के ब्रेक हटाती है, जबकि दूसरी द्वार खोलती है, जिससे सैनिक किले में प्रवेश कर सकें।
यह कार्य प्रतिरोधी कैंसर के उपचार के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है। यह अध्ययन स्थापित करता है कि USP8, PRSS35 और CXCL2 के बीच की परस्पर क्रिया सिर और गर्दन के कैंसर में इम्यून इवेजन (प्रतिरक्षा बचाव) का एक महत्वपूर्ण चालक है। हालांकि प्रयोगों में उपयोग की गई दवा, PR-619, एक व्यापक अवरोधक है जो कई प्रोटीनों को प्रभावित करती है, इस मार्ग में USP8 की विशिष्ट भूमिका भविष्य की अधिक सटीक दवाओं के लिए एक स्पष्ट लक्ष्य प्रदान करती है। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि रोगी के ट्यूमर में USPU8 के स्तर को मापने से यह अनुमान लगाने में मदद मिल सकती है कि इस प्रकार की संयोजन चिकित्सा से किसे सबसे अधिक लाभ होगा। हालांकि अध्ययन चूहों और सीमित मानव रोगियों पर किया गया था, फिर भी निष्कर्षों ने सिर और गर्दन के कैंसर में प्रतिरोध को दूर करने की रणनीतियों को विकसित करने के लिए एक ठोस आधार प्रदान किया है। यह समझकर कि कौन सा विशिष्ट आणविक ताला प्रतिरक्षा प्रणाली को बाहर रखता है, वैज्ञानिक अब उसे अंदर आने देने की कुंजी बनाने पर काम कर सकते हैं।
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