Computational study of phytocompounds derived from Glycine max as potential inhibitors of Estrogen Receptor alpha of breast cancer

تخيل جسم الإنسان كمدينة صاخبة حيث الخلايا هي المواطنون، يتلقون باستمرار تعليمات حول متى ينمون، ومتى يستريحون، ومتى يتوقفون. أحياناً، قد تتعلق تعليمات معينة على وضع "النمو"، مما يؤدي إلى موقع بناء فوضوي يُعرف بالسرطان. في كثير من حالات سرطان الثدي، يكون هذا النمو الجامح مدفوعاً بمفتاح رئيسي يسمى مستقبل الإستروجين ألفا (ERα). فكر في (ERα) كقفل باب عالي التقنية على الباب الأمامي للخلية. في الحالة الطبيعية، يناسب مفتاح يسمى الإستروجين هذا القفل لفتح الباب من أجل التطور الصحي. ولكن في حالة السرطان، يكون هذا القفل عالقاً في وضع "المفتوح"، مما يسمح للخلية بالتكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه. ولإيقاف هذه الفوضى، يحتاج العلماء إلى إيجاد "مفتاح وهمي" أو سدادة تناسب القفل تماماً، لتعطيل عمله ومنع المفتاح الحقيقي من الدخول. هذه هي مهمة مثبط الدواء.

لعقود من الزمن، بحث العلماء عن هذه السدادات المثالية، وغالباً ما لجأوا إلى صيدلية الطبيعة—النباتات التي تطورت لتمتلك مركبات كيميائية معقدة تتفاعل مع الأنظمة الحية. أحد هذه النباتات هو Glycine max، المعروف باسم فول الصويا. إنه مليء بالمركبات الطبيعية التي تشبه الإستروجين، مما يجعلها مرشحة مثيرة للاهتمام للاختبار ضد قفل (ERα). ومع ذلك، فإن اختبار كل مادة كيميائية في نبات ما في مختبر حقيقي يشبه محاولة العثور على إبرة محددة في كومة قش عن طريق وخز كل قطعة قش بعصا ضخمة؛ وهي عملية بطيئة، ومكلفة، وتتطلب الكثير من الحيوانات. وهنا يأتي دور علوم الكمبيوتر. فمن خلال استخدام عمليات محاكاة قوية، يمكن للباحثين بناء مختبر افتراضي حيث يمكنهم اختبار آلاف الجزيئات في ثوانٍ، لمعرفة أي منها يناسب القفل بشكل أفضل قبل لمس أي أنبوب اختبار. هذا النهج، المعروف باسم البحث "في السيليكو" (in silico)، يعمل كمرشح فائق السرعة، مما يقلص حجم كومة القش ليصل إلى عدد قليل فقط من الإبر الواعدة.

في هذه الدراسة، قرر فريق من الباحثين معرفة ما إذا كان بإمكانهم العثوا على "السدادة" المثالية لقفل سرطان الثدي باستخدام نبات فول الصويا. لم يعتمدوا على التخمين فحسب؛ بل قاموا بجرد رقمي لـ 84 مركباً كيميائياً مختلفاً موجوداً في Glycine max. وباستخدام أداة فحص افتراضية، قاموا بمحاكاة كيفية محاولة كل جزيء من هذه الـ 84 جزيئاً للتسلل إلى قفل (ERα). كان الأمر أشبه برفع ميدالية مفاتيح ضخمة تحتوي على 84 مفتاحاً مختلفاً أمام نموذج رقمي للقفل لرؤية أي منها يدير الآلية بشكل أكثر فعالية.

كانت النتائج مثيرة. فمن بين الـ 84 مرشحاً، برز مركبان محددان كأبطال: بيتا-أميرين (Beta-Amyron) وسودوتاراكاستيرول (Pseudotaraxasterol). في محاكاة الكمبيوتر، أظهر هذان الجزيئان تقارباً في الارتباط قدره -10.3 كيلو كالوري/مول، وهي طريقة فنية للقول بأنهما التصقا بالقفل بقوة شديدة. ولوضع ذلك في الاعتبار، قارن الباحثون بينهما وبين تاموكسيفين (Tamoxifen)، وهو دواء معروف في العالم الحقيقي يُستخدم حالياً لعلاج هذا النوع من السرطان. حقق التاموكسيفين درجة -6.8 كيلو كالوري/مول. وفي عالم الأقفال الجزيئية، يعني الرقم الأكثر سلبية ارتباطاً أقوى وأمتن. لقد كان هذان المركبان المستخلصان من فول الصويا في الواقع يعانقان القفل بقوة أكبر بكثير من الدواء القياسي الحالي في الاختبار الافتراضي.

لكن الالتصاق بقوة ليس كافياً؛ إذ يجب أن تظل السدادة في مكانها حتى عندما تتحرك الخلية وتهتز. وللتحقق من ذلك، أجرى الباحثون محاكاة ديناميكيات جزيئية لمدة 100 نانو ثانية. تخيل هذا كفيلم عالي السرعة يتم تشغيله بالحركة البطيئة، حيث تراقب القفل والمفتاح وهما يرقصان معاً بمرور الوقت. لقد تتبعوا مدى استقرار الاتصال باستخدام قياسات مثل (RMSD) (الذي يتحقق مما إذا كان المفتاح يتذبذب كثيراً) و(Rg) (الذي يتحقق مما إذا كان الهيكل بأكمله يظل متماسكاً). أظهرت المحاكاة أن البيتا-أميرين والسودوتيراكاستيرول حافظا على ثباتهما بشكل ملحوظ، وظلا مستقرين ومغلقين في مكانهما، بينما أظهر الدواء الضابط (control) تذبذباً وعدم استقرار أكثر في البيئة الافتراضية. كما قاموا بحساب الطاقة المطلوة لفصلهما (MM/PBSA)، ووجدوا أن مركبات فول الصويا تمتلك طاقات ارتباط أعلى بكثير (103.348 كيلو جول/مول و 115.638 كيلو جول/مول) مقارلة بـ 20.247 كيلو جول/مول للدواء الضابط، مما يشير إلى أنه من الصعب جداً نزعهما من مكانهما.

وقبل الاحتفال، كان على الفريق التأكد من أن هذه "المفاتيح" الجديدة آمنة. فقد مرروا المركبات عبر قائمة فحص سلامة رقمية لمعرفة ما إذا كانت ستعمل كدواء جيد أم كسم. تحققوا من أمور مثل ما إذا كان الجسم يستطيع امتصاصها، أو ما إذا كانت ستعلق في الكبد، أو ما إذا كانت قد تسبب السرطان نفسها. كانت النتائج واعدة: اتبعت كلتا المادتين "قواعد" كونها مرشحة جيدة لتكون دواءً (قاعدة ليبينسكي للخمسة)، مما يعني أنها بالحجم والشكل المناسبين لامتصاصها من قبل الجسم. ولم تظهر أي علامات على السمية أو القدرة على التسبب في السرطان أو الطفرات في النماذج الحاسوبية. ومن المثير للاهتمام، لاحظت الدراسة أنه بينما تعد هذه المركبات مرشحة جيدة للأدوية التي تؤخذ عن طريق الفم، إلا أنها قد لا تكون الأفضل في عبور الحاجز الدموي الدماغي، ولكن بما أن الهدف هو أنسجة الثدي وليس الدماغ، فإن هذا لا يعد عائقاً كبيراً.

يحرص المؤلفون على الإشارة إلى أن هذه القصة تُروى بالكامل بواسطة أجهزة الكمبيوتر. فبينما تشير النتائج الافتراضية إلى أن البيتا-أميرين والسودوتاراكاستيرول هما مثبطان قويان يمكن أن يعالجا سرطان الثدي عن طريق سد قفل (ERα)، فإن هذه النتائج هي حالياً مجرد اقتراح قوي للغاية. تنص الورقة البحثية صراحة على أن هذه المركبات لم تُختبر بعد في طبق بتري حقيقي (in vitro) أو في كائن حي (in vivo). "الإثبات" موجود فقط في بيانات المحاكاة. ويخلص الباحثون إلى أن هذين المشتقين من فول الصويا هما مرشحان ممتازان للانتقال إلى المرحلة التالية من الاختبار، حيث ستحدد التجارب في العالم الحقيقي ما إذا كان بإمكانهما حقاً إيقاف نمو السرطان في جسم حي. وحتى ذلك الحين، يظلان أكثر "الإبر الرقمية" واعدةً التي عُثر عليها في كومة قش فول الصويا.