Computational study of phytocompounds derived from Glycine max as potential inhibitors of Estrogen Receptor alpha of breast cancer

Stel je het menselijk lichaam voor als een bruisende stad waar cellen de burgers zijn, die constant instructies ontvangen over wanneer ze moeten groeien, wanneer ze moeten rusten en wanneer ze moeten stoppen. Soms blijft een specifieke instructie hangen op "groeien", wat leidt tot een chaotische bouwplaats die bekend staat als kanker. In veel gevallen van borstkanker wordt deze ongecontroleerde groei gedreven door een hoofdschakelaar genaamd de Estrogen Receptor alpha (ERα). Denk aan de ERα als een hoogtechnologisch slot op de voordeur van een cel. Normaal gesproken past een sleutel genaamd oestrogeen in dit slot om de deur te openen voor gezonde ontwikkeling. Maar bij kanker staat dit slot vast in de "open" positie, waardoor de cel ongecontroleerd kan vermenigvuldigen. Om de chaos te stoppen, moeten wetenschappers een "nep sleutel" of een stop vinden die perfect in het slot past, om het slot dicht te blokkeren zodat de echte sleutel er niet in kan. Dit is de taak van een drug-inhibitor (een remmend middel).

Decennialang hebben wetenschappers gezocht naar deze perfecte pluggen, waarbij ze vaak terechtkwamen in de natuurlijke apotheek van de plantenwereld—planten die complexe chemicaliën hebben ontwikkend om te interageren met levende systemen. Een dergelijke plant is Glycine max, beter bekend als de sojaboon. Deze zit vol natuurlijke verbindingen die lijken op oestrogeen, wat ze interessante kandidaten maakt om de ERα-slot te testen. Het testen van elke individuele chemische stof in een plant in een echt laboratorium is echter alsof je probeert een specifieke naald in een hooiberg te vinden door elk stuk hooi met een enorme stok te prikken; het is traag, duur en vereist veel dieren. Hier komt computerwetenschap om de hoek kijken. Door gebruik te maken van krachtige simulaties kunnen onderzoekers een virtueel laboratorium bouwen waarin ze duizenden moleculen in seconden kunnen testen, om te zien welke het beste in het slot passen voordat ze ooit een reageerbuis aanraken. Deze benadering, bekend als "in silico" onderzoek, werkt als een supersnelle filter die de hooiberg verkleint tot slechts enkele veelbelovende naalden.

In dit onderzoek besloot een team van onderzoekers te kijken of ze de ultieme "plug" voor het borstkanker-slot konden vinden met behulp van de sojaplant. Ze gokten niet zomaar; ze maakten een digitale inventaris van 84 verschillende chemische verbindingen die in Glycine max worden gevonden. Met behulp van een virtuele screeningtool simuleerden ze hoe elk van deze 84 moleculen zou proberen in de ERα-slot te persen. Het was alsof ze een enorme sleutelbos van 84 verschillende sleutels tegen een digitaal model van het slot hielden om te zien welke het mechanisme het meest effectief draaide.

De resultaten waren opwindend. Van de 84 kandidaten vielen twee specifieke verbindingen op als de kampioenen: Beta-Amyrine en Pseudotaraxasterol. In de computersimulatie vertoonden deze twee moleculen een bindingsaffiniteit van -10,3 kcal/mol, wat een chique manier is om te zeggen dat ze het slot ongelooflijk stevig vastgrepen. Om dit in perspectief te plaatsen, vergeleken de onderzoekers hen met Tamoxifen, een bekend, echt medicijn dat momenteel wordt gebruikt bij de behandeling van dit type kanker. Tamoxifen behaalde een score van -6,8 kcal/mol. In de wereld van moleculaire sloten betekent een negatiever getal een strakkere, sterkere grip. Deze twee uit soja afgeleide verbindingen hielden het slot in essentie veel harder vast dan de huidige standaard drug in de virtuele test.

Maar stevig vasthouden is niet genoeg; de plug moet daar blijven, zelfs wanneer de cel beweegt en schudt. Om dit te controleren, voerden de onderzoekers een moleculaire dynamica-simulatie van 100 nanoseconden uit. Stel je dit voor als een high-speed film in slow motion, waarbij je kijkt hoe het slot en de sleutel samen dansen over een bepaalde tijd. Ze volgden hoe stabiel de verbinding was met behulp van metingen zoals RMSD (die controleert of de sleutel te veel wiebelt) en Rg (die controleert of de hele structuur compact blijft). De simulatie liet zien dat Beta-Amyrine en Pseudotaraxasterol hun positie verrassend goed behielden, stabiel en op hun plek bleven, terwijl de controledrug meer wiebelde en instabieler was in de virtuele omgeving. Ze berekenden ook de energie die nodig is om ze uit elkaar te trekken (MM/PBSA), en vonden dat de soja-verbindingen een veel hogere bindingsenergie hadden (103,348 kJ/mol en 115,638 kJ/mol) vergeleken met de 20,247 kJ/mol van de controle, wat suggereert dat ze veel moeilijker los te krijgen zijn.

Voordat ze konden vieren, moesten het team ook controleren of deze nieuwe "sleutels" wel veilig waren. Ze haalden de verbindingen door een digitale veiligheidschecklist om te zien of ze zouden fungeren als een goed medicijn of als een gif. Ze controleerden zaken zoals of het lichaam de stoffen kan absorberen, of ze zich in de lever zouden ophopen of dat ze zelf kanker zouden veroorzaken. De resultaten waren veelbelovend: beide verbindingen volgden de "regels" voor een goede medicijnkandidaat (Lipinski's rule of five), wat betekent dat ze de juiste grootte en vorm hebben om door het lichaam te worden geabsorbeerd. Ze vertoonden geen tekenen van toxiciteit, carcinogeniteit of mutageniteit in de computermodellen. Interessant genoeg merkte de studie op dat hoewel ze goede kandidaten zijn voor orale medicatie, ze mogelijk niet het beste zijn in het passeren van de bloed-hersenbarrière, maar aangezien het doel borstweefsel is en niet de hersenen, was dit geen probleem.

De auteurs wijzen er zorgvuldig op dat dit een verhaal is dat volledig door computers wordt verteld. Hoewel de virtuele resultaten suggereren dat Beta-Amyrine en Pseudotaraxasterol krachtige inhibitoren kunnen zijn die potentieel borstkanker kunnen behandelen door de ERα-slot te blokkeren, zijn deze bevindingen momenteel slechts een zeer sterke suggestie. Het artikel stelt expliciet dat deze verbindingen nog niet zijn getest in een echte petrischaal (in vitro) of in een levend organisme (in vivo). Het "bewijs" bestaat alleen in de simulatiegegevens. De onderzoekers concluderen dat deze twee soja-derivaten uitstekende kandidaten zijn om door te gaan naar de volgende fase van testen, waarbij echte experimenten zullen bepalen of ze kankergroei in een levend lichaam werkelijk kunnen stoppen. Tot die tijd blijven zij de meest veelbelovende "digitale naalden" gevonden in de hooiberg van de soja.