Computational study of phytocompounds derived from Glycine max as potential inhibitors of Estrogen Receptor alpha of breast cancer

मानव शरीर की कल्पना एक हलचल भरे शहर के रूप में करें जहाँ कोशिकाएं नागरिक हैं, जो लगातार निर्देश प्राप्त करती हैं कि कब बढ़ना है, कब आराम करना है और कब रुकना है। कभी-कभी, एक विशिष्ट निर्देश "बढ़ने" पर अटक जाता है, जिससे एक अराजक निर्माण स्थल बन जाता है जिसे कैंसर कहा जाता है। स्तन कैंसर के कई मामलों में, यह अनियंत्रित वृद्धि 'एस्ट्रोजन रिसेप्टर अल्फा' (ERα) नामक एक मास्टर स्विच द्वारा संचालित होती है। ERα को कोशिका के सामने वाले दरवाजे पर एक हाई-टेक डोर लॉक की तरह समझें। सामान्यतः, एस्ट्रोजन नामक एक चाबी इस ताले में फिट होती है ताकि स्वस्थ विकास के लिए दरवाजा खुल सके। लेकिन कैंसर में, यह ताला "खुली" स्थिति में फंस जाता है, जिससे कोशिका अनियंत्रित रूप से विभाजित होने लगती है। इस अराजकता को रोकने के लिए, वैज्ञानिकों को एक ऐसा "डमी की" या प्लग खोजने की आवश्यकता है जो ताले में पूरी तरह फिट हो सके, ताकि वह इसे बंद कर दे और असली चाबी अंदर न आ सके। एक ड्रग इनहिबिटर (दवा अवरोधक) का काम यही है।

द दशकों से, वैज्ञानिक इन आदर्श प्लगों की तलाश कर रहे हैं, जो अक्सर प्रकृति की फार्मेसी—उन पौधों की ओर मुड़ते हैं जिन्होंने जीवित प्रणालियों के साथ अंतःक्रिया करने के लिए जटिल रसायनों को विकसित किया है। ऐसा ही एक पौधा है ग्लाइसिन मैक्स (Glycine max), जिसे बेहतर रूप से सोयाबीन के रूप में जाना जाता है। यह प्राकृतिक यौगिकों से भरा है जो एस्ट्रोजन के समान दिखते हैं, जिससे वे ERα लॉक के विरुद्ध परीक्षण करने के लिए दिलचस्प उम्मीदवार बन जाते हैं। हालांकि, एक वास्तविक लैब में एक पौधे के हर एक रसायन का परीक्षण करना एक विशाल घास के ढेर (haystack) में एक विशिष्ट सुई को खोजने के लिए एक विशाल डंडे से घास के हर टुकड़े को कुरेदने जैसा है; यह धीमा, महंगा और बहुत सारे जानवरों की आवश्यकता वाला काम है। यहीं पर कंप्यूटर विज्ञान काम आता है। शक्तिशाली सिमुलेशन का उपयोग करके, शोधकर्ता एक आभासी प्रयोगशाला बना सकते हैं जहाँ वे सेकंडों में हजारों अणुओं का परीक्षण कर सकते हैं, यह देख सकते हैं कि टेस्ट ट्यूब छूने से पहले कौन से ताले में सबसे अच्छी तरह फिट होते हैं। यह दृष्टिकोण, जिसे "इन सिलिको" (in silico) अनुसंधान कहा जाता है, एक सुपर-फास्ट फिल्टर के रूप में कार्य करता है, जो घास के ढेर को केवल कुछ आशाजनक सुइयों तक सीमित कर देता है।

इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह देखने का निर्णय लिया कि क्या वे सोयाबीन के पौधे का उपयोग करके स्तन कैंसर के ताले के लिए सर्वोत्तम "प्लग" खोज सकते हैं। उन्होंने केवल अनुमान नहीं लगाया; उन्होंने ग्लाइसिन मैक्स में पाए जाने वाले 84 विभिन्न रासायनिक यौगिकों का एक डिजिटल इन्वेंट्री बनाया। एक वर्चुअल स्क्रीनिंग टूल का उपयोग करते हुए, उन्होंने सिम्युलेट किया कि कैसे इन 84 अणुओं में से प्रत्येक ने ERα लॉक में घुसने की कोशिश की। यह एक विशाल 84 चाबियों वाले की-रिंग को ताले के डिजिटल मॉडल के सामने पकड़कर यह देखने जैसा था कि कौन सी चाबियाँ तंत्र को सबसे प्रभावी ढंग से घुमाती हैं।

परिणाम रोमांचक थे। 84 उम्मीदवारों में से, दो विशिष्ट यौगिक चैंपियन के रूप में उभरे: बीटा-एमिरिन (Beta-Amyrin) और स्यूडोटैराक्सास्टेरोल (Pseudotaraxasterol)। कंप्यूटर सिमुलेशन में, इन दो अणुओं ने -10.3 kcal/mol की बाइंडिंग एफिनिटी दिखाई, जो यह कहने का एक फैंसी तरीका है कि वे ताले से अविश्वसनीय रूप से मजबूती से चिपक गए। इसे समझने के लिए, शोधकर्ताओं ने उनकी तुलना टैमोक्सीफेन (Tamoxifen) से की, जो इस प्रकार के कैंसर के इलाज के लिए वर्तमान में उपयोग की जाने वाली एक प्रसिद्ध, वास्तविक दुनिया की दवा है। टैमोक्सीफेन ने -6.8 kcal/mol का स्कोर प्राप्त किया। आणविक तालों की दुनिया में, अधिक नकारात्मक संख्या का अर्थ है अधिक कड़ा और मजबूत पकड़। ये दो सोयाबीन से प्राप्त यौगिक आभासी परीक्षण में वर्तमान मानक दवा की तुलना में ताले को बहुत अधिक मजबूती से गले लगा रहे थे।

लेकिन केवल मजबूती से चिपके रहना ही काफी नहीं है; जब कोशिका हिल रही हो और कंपन कर रही हो, तब भी प्लग को वहीं रहना चाहिए। इसकी जांच करने के लिए, शोधकर्ताओं ने 100-नैनोसेकंड का मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स सिमुलेशन चलाया। इसे स्लो मोशन में चली एक हाई-स्पीड फिल्म की तरह समझें, जिसमें ताले और चाबी को समय के साथ एक साथ नृत्य करते हुए देखा जा रहा है। उन्होंने RMSD (जो यह जांचता है कि चाबी कितनी अधिक डगमगाती है) और Rg (जो यह जांचता है कि पूरी संरचना कितनी सघन रहती है) जैसे मापों का उपयोग करके यह ट्रैक किया कि संबंध कितना स्थिर था। सिमुलेशन ने दिखाया कि बीटा-एमिरिन और स्यूडोटैराक्सास्टेरोल ने उल्लेखनीय रूप से अपना स्थान बनाए रखा, वे स्थिर और लॉक होकर रहे, जबकि कंट्रोल ड्रग ने आभासी वातावरण में अधिक डगमगाहट और अस्थिरता दिखाई। उन्होंने उन्हें अलग करने के लिए आवश्यक ऊर्जा (MM/PBSA) की भी गणना की, जिसमें पाया गया कि सोयाबीन यौगिकों में कंट्रोल की तुलना में बहुत अधिक बाइंडिंग ऊर्जा (103.348 kJ/mol और 115.638 kJ/mol) थी, जो यह सुझाव देता है कि उन्हें हटाना बहुत कठिन है।

जश्न मनाने से पहले, टीम को यह सुनिश्चित करना था कि ये नए "चाबियाँ" सुरक्षित हैं। उन्होंने इन यौगिकों को एक डिजिटल सुरक्षा चेकलिस्ट के माध्यम से परखा ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे एक अच्छी दवा की तरह व्यवहार करेंगे या जहर की तरह। उन्होंने यह भी जांचा कि क्या शरीर उन्हें अवशोषित कर सकता है, क्या वे लीवर में फंस जाएंगे, या क्या वे स्वयं कैंसर का कारण बन सकते हैं। परिणाम उत्साहजनक थे: दोनों यौगिकों ने एक अच्छी दवा के उम्मीदवार होने के "नियमों" (लिपिंस्की का पांच का नियम) का पालन किया, जिसका अर्थ है कि वे शरीर द्वारा अवशोषित किए जाने के लिए सही आकार और रूप के हैं। वे कंप्यूटर मॉडल में विषाक्तता, कार्सिनोजेनिक या म्यूटजेनिक होने के कोई संकेत नहीं दिखाते हैं। दिलचस्प बात यह है कि अध्ययन में उल्लेख किया गया कि हालांकि वे मौखिक दवा के लिए अच्छे उम्मीदवार हैं, लेकिन वे ब्लड-ब्रेन बैरियर (रक्त-मस्तिष्क अवरोध) को पार करने में सर्वश्रेष्ठ नहीं हो सकते हैं, लेकिन चूंकि लक्ष्य स्तन ऊतक है, न कि मस्तिष्क, इसलिए यह कोई बड़ी समस्या नहीं थी।

लेखक सावधानीपूर्वक यह स्पष्ट करते हैं कि यह पूरी तरह से कंप्यूटर द्वारा बताई गई कहानी है। हालांकि आभासी परिणाम बताते हैं कि बीटा-एमिरिन और स्यूडोटैराक्सास्टेरोल शक्तिशाली अवरोधक हैं जो संभावित रूप से ERα लॉक को जाम करके स्तन कैंसर का इलाज कर सकते हैं, ये निष्कर्ष वर्तमान में केवल एक बहुत ही मजबूत सुझाव मात्र हैं। शोध पत्र स्पष्ट रूप से कहता है कि इन यौगिकों का अभी तक वास्तविक पेट्री डिश (इन विट्रो) या जीवित जीव (इन विवो) में परीक्षण नहीं किया गया है। "प्रमाण" केवल सिमुलेशन डेटा में मौजूद है। शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि ये दो सोयाबीन डेरिवेटिव अगले चरण के परीक्षण के लिए उत्कृष्ट उम्मीदवार हैं, जहाँ वास्तविक दुनिया के प्रयोग यह निर्धारित करेंगे कि क्या वे वास्तव में जीवित शरीर में कैंसर के विकास को रोक सकते हैं। तब तक, वे सोयाबीन के घास के ढेर में मिली सबसे आशाजनक "डिजिटल सुइयां" बने हुए हैं।