Computational study of phytocompounds derived from Glycine max as potential inhibitors of Estrogen Receptor alpha of breast cancer

인체를 끊임없이 성장할 때, 휴식할 때, 그리고 멈출 때를 알리는 지침을 받는 시민들인 세포들로 가득 찬 북적이는 도시라고 상상해 보십시오. 때때로 특정 지침이 "성장" 상태에 고정되어 '암'이라고 불리는 혼란스러운 공사 현장을 만들어내기도 합니다. 많은 유방암 사례에서 이러한 통제 불능의 성장은 에스트로겐 수용체 알파(ERα)라는 마스터 스위치에 의해 주도됩니다. ERα를 세포의 현관문에 달린 첨단 기술의 도어록이라고 생각해 보십시오. 보통은 에스트로겐이라는 열쇠가 이 잠금장치에 맞아 건강한 발달을 위해 문을 여는 역할을 합니다. 하지만 암의 경우, 이 잠금장치가 "열림" 위치에 끼어버려 세포가 통제 불능으로 증식하게 만듭니다. 이 혼란을 막기 위해 과학자들은 실제 열쇠가 들어오지 못하도록 잠금장치를 꽉 막아버릴 완벽한 "가짜 열쇠"나 플러그를 찾아야 합니다. 이것이 바로 약물 억제제의 역할입니다.

수십 년 동안 과학자들은 이러한 완벽한 플러그를 찾아왔으며, 종종 생명 시스템과 상호작용하도록 진화한 복잡한 화학 물질을 가진 식물, 즉 자연의 약국에 의존해 왔습니다. 그러한 식물 중 하나가 바로 '글리신 맥스(Glycine max)', 더 잘 알려진 대두(콩)입니다. 대두는 에스트로겐과 유사한 모습을 띤 천연 화합물들을 가득 담고 있어, ERα 잠금장치에 대항하는 후보로서 흥สนใจ로운 대상이 됩니다. 그러나 식물 속의 모든 화학 물질을 실제 실험실에서 테스트하는 것은 거대한 막대기로 모든 건초 조각을 찔러보며 특정 바늘을 찾는 것과 같습니다. 이는 매우 느리고 비용이 많이 들며 많은 동물을 필요로 합니다. 여기서 컴퓨터 과학이 등장합니다. 강력한 시뮬레이션을 사용하여 연구자들은 수천 개의 분자를 단 몇 초 만에 테스트할 수 있는 가상 실험실을 구축할 수 있으며, 실제 시험관을 만지기 전에 어떤 분자가 잠금장치에 가장 잘 맞는지 확인할 수 있습니다. "인 실리코(in silico)" 연구라고 알려진 이 방식은 건초더미를 단 몇 개의 유망한 바늘로 좁혀주는 초고속 필터 역할을 합니다.

이 연구에서 한 연구팀은 대두 식물을 사용하여 유방암 잠금장치에 대한 궁극적인 "플러그"를 찾을 수 있을지 결정하기로 했습니다. 그들은 단순히 추측하지 않았습니다. 그들은 글리신 맥스에서 발견되는 84가지의 서로 다른 화학 화합물에 대한 디지털 목록을 작성했습니다. 가상 스크리닝 도구를 사용하여, 이 84개의 분자가 각각 ERα 잠금장치 속으로 어떻게 비집고 들어가려 하는지를 시뮬레이션했습니다. 이는 마치 84개의 서로 다른 열쇠가 달린 거대한 열쇠 꾸러미를 디지털 모델의 잠금장치에 대고 어떤 것이 메커니즘을 가장 효과적으로 돌리는지 확인하는 것과 같았습니다.

결과는 흥미로웠습니다. 84개의 후보 중 두 가지 특정 화합물이 챔피언으로 두드러졌습니다: 바로 **베타-아미린(Beta-Amyrin)**과 **슈도타락사스테롤(Pseudotaraxasterol)**입니다. 컴퓨터 시뮬레이션에서 이 두 분자는 -10.3 kcal/mol의 결합 친화력을 보여주었는데, 이는 그들이 잠금장치에 믿기지 않을 정도로 꽉 달라붙었다는 것을 의미하는 멋진 표현입니다. 이를 이해하기 위해 연구자들은 현재 이 유형의 암을 치료하는 데 사용되는 잘 알려진 실제 약물인 **타목시펜(Tamoxifen)**과 비교했습니다. 타목시펜은 -6.8 kcal/mol의 점수를 기록했습니다. 분자 잠금장치의 세계에서 더 음수인 숫자는 더 꽉 조이고 강하게 움켜쥔다는 것을 의미합니다. 이 두 대두 유래 화합물은 가상 테스트에서 현재의 표준 약물보다 훨씬 더 세게 잠금장치를 껴안고 있었습니다.

하지만 꽉 붙어 있는 것만으로는 충분하지 않습니다. 세포가 움직이고 흔들릴 때도 플러그가 그 자리에 있어야 합니다. 이를 확인하기 위해 연구자들은 100-나노초 분자 역학 시뮬레이션을 실행했습니다. 이것은 마치 슬로우 모션으로 재생되는 초고속 영화처럼, 시간이 흐름에 따라 잠금장치와 열쇠가 함께 춤추는 모습을 관찰하는 것입니다. 그들은 RMSD(열쇠가 얼마나 흔들리는지 확인)와 Rg(전체 구조가 얼마나 콤팩트하게 유지되는지 확인)와 같은 측정값을 사용하여 연결이 얼마나 안정적인지 추적했습니다. 시뮬레이션 결과, 베타-아미린과 슈도타락사스테롤은 놀라울 정도로 잘 버티며 안정적이고 고정된 상태를 유지한 반면, 대조군 약물은 가상 환경에서 더 많은 흔들림과 불안정성을 보였습니다. 그들은 또한 이들을 떼어내는 데 필요한 에너지(MM/PBSA)를 계산했는데, 대두 화합물이 대조군의 20.247 kJ/mol에 비해 훨씬 높은 결합 에너지(103.348 kJ/mol 및 115.638 kJ/mol)를 가짐을 발견했습니다. 이는 이들이 훨씬 더 떼어내기 어렵다는 것을 시사합니다.

축하하기 전에, 팀은 이 새로운 "열쇠"들이 안전한지 확인해야 했습니다. 그들은 이 화합물들이 좋은 약이 될지 아니면 독이 될지 확인하기 위해 디지털 안전 체크리스트를 실행했습니다. 그들은 체내 흡수 가능성, 간에 정체될지 여부, 또는 그 자체가 암을 유발할지 여부 등을 확인했습니다. 결과는 유망했습니다: 두 화합물 모두 좋은 약물 후보로서의 "규칙"(리핀스키의 5법칙)을 따랐으며, 이는 체내에 흡수되기에 적절한 크기와 모양을 갖추었음을 의미합니다. 컴퓨터 모델에서 이들은 독성, 발암성 또는 돌연변이 유발 징후를 보이지 않았습니다. 흥례롭게도, 연구는 이들이 경구 투여 약물로는 훌륭하지만 혈액-뇌 장벽을 통과하는 데는 최적이 아닐 수 있다고 언급했습니다. 하지만 표적이 뇌가 아닌 유방 조직이기 때문에 이는 결정적인 결함이 되지 않았습니다.

저자들은 이것이 전적으로 컴퓨터에 의해 이야기된 이야기임을 주의 깊게 명시하고 있습니다. 가상 결과는 베타-아미린과 슈도타락사스테롤이 ERα 잠금장치를 막아 유방암을 치료할 수 있는 강력한 억제제가 될 수 있음을 시사하지만, 이러한 발견은 현재 매우 강력한 제안일 뿐입니다. 논문은 이 화합물들이 아직 실제 배양 접시(in vitro)나 살아있는 유기체(in vivo)에서 테스트되지 않았음을 분명히 밝히고 있습니다. "증거"는 오직 시뮬레이션 데이터 속에만 존재합니다. 연구자들은 이 두 대두 유래 화합물이 실제 세계의 실험을 통해 살아있는 몸에서 진정으로 암 성장을 멈출 수 있는지 결정될 다음 단계의 테스트로 나아가기에 매우 훌륭한 후보라고 결론지었습니다. 그때까지 이들은 대두 건초더미에서 찾아낸 가장 유망한 "디지털 바늘"로 남아 있습니다.