Blocking NEDD4L-Mediated ACE2 Ubiquitination at Lysine 788 Alleviates Hypoxia- Induced Pulmonary Hypertension: A Mechanistic Study
تُظهر هذه الدراسة أن منع عملية اليوبيكويتين (ubiquitination) لبروتين ACE2 بواسطة NEDD4L عند بقايا الليسين 788 المحددة يمنع تحلله، مما يؤدي إلى استقرار مستويات ACE2 وتخفيف ارتفاع ضغط الدم الرئوي الناجم عن نقص الأكسجة في الجرذان، وهو ما يشير إلى استراتيجية علاجية دقيقة تستهدف هذا التفاعل دون تثبيط الوظيفة العامة لـ NEDD4L.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تعد الرئتان توازناً دقيقاً من الضغط والتدفق، وهو نظام يجب أن تظل فيه الأوعية الدموية مفتوحة ومرنة لإيصال الأكسجين إلى الجسم. وعندما يفشل هذا النظام، يمكن أن تتطور حالة تُعرف باسم ارتفاع ضغط الدم الرئوي، مما يتسبب في تصلب الأوعية وتضيقها. وهذا يجبر القلب على العمل بجهد أكبر ضد المقاومة المتزايدة، مما يؤدي في النهاية إلى فشل القلب. أحد اللاعبين الرئيسيين في الحفاظ على صحة هذه الأوعية هو بروتين يسمى ACE2، والذي يعمل كمنظم واقٍ، حيث يساعد على إرخاء الأوعية الدموية ومنع سماكتها. ومع ذلك، في الرئات المريضة، غالباً ما يفقد الجسم هذه الحماية لأن بروتين ACE2 يتم تكسيره بسرعة كبيرة. وتتضمن الآلية وراء هذا التكسير نظام إعادة تدوير خلوي يقوم بوضع علامة على البروتينات لتدميرها، ولكن حتى الآن، لم يكن العلماء يعرفون بالضبط أي جزء من بروتين ACE2 يتم استهدافه أو كيفية إيقاف ذلك دون تعطيل الوظائف الأساسية الأخرى للجسم.
لقد حدد فريق من الباحثين في جامعة شوزو الطبية الآن البقعة الدقيقة التي يبدأ عندها هذا التدمير، وأثبتوا أن حجبها يمكن أن يعيد الصحة إلى الرئتين. فقد ركزوا على حمض أميني محدد، وهو لبنة بناء صغيرة داخل بروتين ACE2، تقع في الموقع 788. في الخلايا السليمة، تقوم آلة جزيئية تُعرف باسم NEDD4L بوضع علامة على هذا الموقع المحدد، مما يعطي إشارة للخلية للتخلص من بروتين ACE2. وافترض الباحثون أنه إذا تمكنوا من منع وضع العلامة في هذا الموقع الوحيد، فإن البروتين الواقي سيعيش لفترة أطول ويحافظ على بقاء الأوعية الدموية مفتوحة. ولاختبار ذلك، قاموا بإنشاء نسخة معدلة من بروتين ACE2 حيث تم استبدال الموقع الضعيف عند الموقع 788 بلبنة بناء مختلفة لا يستطيع جهاز وضع العلامات التعرف عليها. كان الهدف من هذا التغيير أن يكون دقيقاً، بحيث يغير موقع الاستهداف فقط مع ترك هيكل البروتين ووظيفته كما هما.
اختبر الفريق هذه الفكرة أولاً في خلايا مأخوذة من الأوعية الدموية للرئتين. حيث أدخلوا البروتين المعدل ولاحظوا أن آلة وضع العلامات لم تعد قادرة على الإمساك به، مما أكد أن الموقع 788 هو بالفعل المقبض الحرج المستخدم للتدمير. وعندما نظروا في كيفية سلوك هذه الخلايا، وجدوا أن النسخة الطبيعية من البروتين ساعدت في منع الخلايا من الانقسام بسرعة كبيرة، وهو عامل رئيسي في منع تسمك الأوعية. وقد فعل البروتين المعدل ذلك بشكل أفضل، مما يشير إلى أن الحفاظ على استقرار البروتين أمر بالغ الأهمية للتحكم في نمو الخلايا. والأهم من ذلك، أن الخلايا ظلت سليمة ولم تمت من التجربة، مما أثبت أن التعديل نفسه كان آمناً.
ولرؤية ما إذا كان هذا سينجح في كائن حي، لجأ الباحثون إلى جرذان تم تعديلها وراثياً بحيث تفتقر تماماً إلى بروتين ACE2. وبدون هذا البروتين، تكون هذه الحيوانات عرضة بشدة للإصابة بأمراض الرئة عند التعرض لمستويات منخفضة من الأكسجين. استخدم الفريق فيروساً غير ضار لإرسال تعليمات إلى رئتي الجرذان، تخبرهم بإنتاج إما بروتين ACE2 الأصلي غير المعدل أو النسخة الجديدة المحمية. ثم وضعوا الحيوانات في غرفة ذات أكسجين منخفض لمدة أربعة أسابوت لمحاكاة الظروف التي تسبب ارتفاع ضغط الدم في الرئتين. كانت النتائج مذهلة؛ فالجرذان التي تلقت النسخة المحمية من البروتين حافظت على مستويات أقل بكثير من ضغط الدم في رئتيها مقارنة بتلك التي حصلت على البروتين الأصلي. وظلت أوعيتها الدموية أكثر اتساعاً وأقل سماكة، وكان دمها يحمل الأكسجين بكفاءة أكبر بكثير.
وكشف الفحص الإضافي لأنسجة الرئة أن الجرذان التي حصلت على البروتين المحمي عانت من موت خلوي أقل بكثير، وهي علامة على أن أنسجة الرئة كانت أكثر صحة ومرونة. كما فحص الباحثون مستويات آلة وضع العلامات، NEDD4L، ووجدوا أنه بينما زادت كمية تعليمات الآلة في الجرذان ذات البروتين المحمي، فإن الكمية الفعلية للآلة نفسها انخفضت في الجرذان ذات البروتين الأصلي. وهذا يشير إلى حلقة تغذية راجعة معقدة حيث تحاول الخلية التعويض عندما يتم حظر عملية وضع العلامات، لكن النتيجة النهائية تظل إيجابية للرئة. تؤكد الدراسة أن التأثير الواقي يأتي من تثبيت بروتين ACE2 على المستوى الجزيئي، بدلاً من مجرد إضافة المزيد منه.
يقدم هذا العمل منظوراً جديداً لكيفية علاج أمراض الرئة من خلال التركيز على موقع واحد دقيق في البروتين بدلاً من محاولة إغلاق نظام خلوي بأكمله. ولأن آلة وضع العلامات، NEDD4L، مسؤولة عن إدارة العديد من البروتينات المختلفة في الجسم، فإن حظرها بالكامل قد يسبب آثاراً جانبية خطيرة في أماكن أخرى. ومن خلال استهداف الموقع المحدد فقط عند الموقع 788 في بروتين ACE2، قد يكون من الممكن حماية الرئتين دون تعطيل الوظائف الحيوية الأخرى التي تقوم بها هذه الآلة. ويقر الباحثون أنه على الرغم من أن نتائجهم في الجرذان واعدة، إلا أن هناك حاجة لمزيد من العمل للتحقق من هذه النتائج في نماذج أخرى وفهم النطاق الكامل لكيفية عمل هذه الحماية. ومع ذلك، فإن تحديد نقطة الضعف المحددة هذه يوفر مساراً واضحاً لتطوير علاجات يمكنها تثبيت الدفاعات الطبيعية للرئتين ضد ارتفاع ضغط الدم.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.