Blocking NEDD4L-Mediated ACE2 Ubiquitination at Lysine 788 Alleviates Hypoxia- Induced Pulmonary Hypertension: A Mechanistic Study
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि विशिष्ट लाइसिन 788 अवशेष पर ACE2 के NEDD4L-मध्यस्थता वाले यूबिक्विटिनेशन को रोकना इसके क्षरण को रोकता है, जिससे ACE2 के स्तर को स्थिर करने और चूहों में हाइपोक्सिया-प्रेरित फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप को कम करने में मदद मिलती है, जो एक सटीक चिकित्सीय रणनीति का सुझाव देता है जो वैश्विक NEDD4L कार्य को बाधित किए बिना इस परस्पर क्रिया को लक्षित करती है।
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फेफड़े दबाव और प्रवाह का एक नाजुक संतुलन हैं, एक ऐसी प्रणाली जहाँ रक्त वाहिकाओं को शरीर को ऑक्सीजन पहुँचाने के लिए खुला और लचीला रहना चाहिए। जब यह प्रणाली विफल हो जाती है, तो पल्मोनरी हाइपरटेंशन नामक स्थिति विकसित हो सकती है, जिससे वाहिकाएं सख्त और संकरी हो जाती हैं। यह हृदय को बढ़ते प्रतिरोध के विरुद्ध अधिक मेहनत करने के लिए मजबूर करता है, जिससे अंततः हार्ट फेलियर हो सकता है। इन वाहिकाओं को स्वस्थ रखने में एक प्रमुख खिलाड़ी ACE2 नामक प्रोटीन है, जो एक सुरक्षात्मक नियामक के रूप में कार्य करता है, जो रक्त वाहिकाओं को आराम देने और उन्हें मोटा होने से रोकने में मदद करता है। हालाँकि, रोगग्रस्त फेफड़ों में, शरीर अक्सर इस सुरक्षा को खो देता है क्योंकि ACE2 प्रोटीन बहुत तेज़ी से नष्ट हो जाता है। इस क्षरण के पीछे की प्रक्रिया में एक कोशिकीय पुनर्चक्रण प्रणाली (recycling system) शामिल है जो प्रोटीनों को विनाश के लिए चिह्नित करती है, लेकिन अब तक वैज्ञानिक यह नहीं जानते थे कि ACE2 प्रोटीन के किस सटीक हिस्से को लक्षित किया जा रहा है या अन्य आवश्यक शारीरिक कार्यों को बाधित किए बिना इसे कैसे रोका जाए।
Xuzhou मेडिकल यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब उस सटीक स्थान का पता लगा लिया है जहाँ यह विनाश शुरू होता है और यह प्रदर्शित किया है कि इसे रोकने से फेफड़ों के स्वास्थ्य को बहाल किया जा सकता है। उन्होंने एक विशिष्ट अमीनो एसिड पर ध्यान केंद्रित किया, जो ACE2 प्रोटीन के भीतर एक सूक्ष्म निर्माण खंड (building block) है, जो स्थिति 788 पर स्थित है। स्वस्थ कोशिकाओं में, NEDD4L नामक एक आणविक मशीन इस विशिष्ट स्थान पर एक टैग लगाती है, जो कोशिका को संकेत देती है कि ACE2 प्रोटीन को हटा दिया जाए। शोधकर्ताओं ने परिकल्पना की कि यदि वे इस एकल स्थान पर टैग लगने से रोक सकें, तो सुरक्षात्मक प्रोटीन अधिक समय तक जीवित रहेगा और रक्त वाहिकाओं को खुला रखेगा। इस परीक्षण के लिए, उन्होंने ACE2 प्रोटीन का एक संशोधित संस्करण बनाया जहाँ स्थिति 788 पर असुरक्षित स्थान को एक अलग निर्माण खंड से बदल दिया गया जिसे टैगिंग मशीन पहचान नहीं सकती थी। यह परिवर्तन सूक्ष्म बनाने के लिए डिज़ाइन किया गया था, जो केवल लक्ष्य स्थल को बदलता है जबकि प्रोटीन की शेष संरचना और कार्य को बरकरार रखता है।
टीम ने सबसे पहले फेफड़ों की रक्त वाहिकाओं से ली गई कोशिकाओं में इस विचार का परीक्षण किया। उन्होंने संशोधित प्रोटीन पेश किया और देखा कि टैगिंग मशीन अब इसे पकड़ नहीं सकती थी, जिससे पुष्टि हुई कि स्थिति 788 वास्तव में विनाश के लिए उपयोग किया जाने वाला महत्वपूर्ण हैंडल था। जब उन्होंने देखा कि ये कोशिकाएं कैसे व्यवहार करती हैं, तो उन्होंने पाया कि प्रोटीन का सामान्य संस्करण कोशिकाओं को बहुत तेज़ी से विभाजित होने से रोकने में मदद करता है, जो वाहिकाओं के मोटा होने को रोकने वाला एक प्रमुख कारक है। संशोधित प्रोटीन ने इसे और भी बेहतर तरीके से किया, जिससे पता चला कि प्रोटीन को स्थिर रखना कोशिका वृद्धि को नियंत्रित करने के लिए महत्वपूर्ण है। महत्वपूर्ण रूप से, कोशिकाएं स्वस्थ रहीं और प्रयोग से उनकी मृत्यु नहीं हुई, जिससे सिद्ध हुआ कि संशोधन स्वयं सुरक्षित था।
यह देखने के लिए कि क्या यह जीवित जीव में काम करता है, शोधकर्ताओं ने उन चूहों की ओर रुख किया जिन्हें आनुवंशिक रूप से ACE2 प्रोटीन की कमी के साथ इंजीनियर किया गया था। इस प्रोटीन के बिना, ये जानवर कम ऑक्सीजन स्तर के संपर्क में आने पर फेफड़ों की बीमारी विकसित होने के प्रति अत्यधिक संवेदनशील होते हैं। टीम ने चूहों के फेफड़ों में निर्देश देने के लिए एक हानिरहित वायरस का उपयोग किया, जो उन्हें या तो मूल, अनमॉडिफाइड ACE2 प्रोटीन या नया, संरक्षित संस्करण बनाने के लिए कहता है। इसके बाद उन्होंने जानवरों को चार सप्ताह के लिए कम ऑक्सीजन वाले चैंबर में रखा ताकि उन स्थितियों का अनुकरण किया जा सके जो फेफड़ों में उच्च रक्तचाप का कारण बनती हैं। परिणाम आश्चर्यजनक थे। जिन चूहों को संरक्षित प्रोटीन प्राप्त हुआ, उनमें मूल प्रोटीन वाले चूहों की तुलना में फेफड़ों में बहुत कम रक्तचाप बना रहा। उनकी रक्त वाहिकाएं अधिक चौड़ी और कम मोटी रहीं, और उनका रक्त बहुत कुशलता से ऑक्सीजन ले जा रहा था।
फेफड़ों के ऊतकों के विस्तृत परीक्षण से पता चला कि संरक्षित प्रोटीन वाले चूहों में कोशिका मृत्यु बहुत कम हुई, जो इस बात का संकेत है कि फेफड़ों का ऊतक अधिक स्वस्थ और लचीला था। शोधकर्ताओं ने टैगिंग मशीन, NEDD4L के स्तर की भी जांच की, और पाया कि जबकि संरक्षित प्रोटीन वाले चूहों में मशीन के निर्देशों की मात्रा बढ़ गई थी, मूल प्रोटीन वाले चूहों में मशीन की वास्तविक मात्रा गिर गई थी। यह एक जटिल फीडबैक लूप का सुझाव देता है जहाँ कोशिका टैगिंग प्रक्रिया को ब्लॉक करने पर क्षतिपूर्ति करने की कोशिश करती है, लेकिन अंतिम परिणाम फेफड़ों के लिए सकारात्मक रहता है। यह अध्ययन पुष्टि करता है कि सुरक्षात्मक प्रभाव केवल प्रोटीन को अधिक जोड़ने से नहीं, बल्कि आणविक स्तर पर ACE2 प्रोटीन को स्थिर करने से आता है।
यह कार्य पूरे कोशिकीय तंत्र को बंद करने के बजाय प्रोटीन पर एक एकल, सटीक स्थान पर ध्यान केंद्रित करके फेफड़ों की बीमारी के इलाज के बारे में एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है। चूंकि टैगिंग मशीन, NEDD4L, शरीर में कई अलग-अलग प्रोटीनों को प्रबंधित करने के लिए जिम्मेदार है, इसलिए इसे पूरी तरह से ब्लॉक करने से अन्य स्थानों पर गंभीर दुष्प्रभाव हो सकते हैं। केवल ACE2 प्रोटीन पर स्थिति 788 के विशिष्ट स्थान को लक्षित करके, फेफड़ों के अन्य महत्वपूर्ण कार्यों को बाधित किए बिना फेफड़ों की रक्षा करना संभव हो सकता है। शोधकर्ता स्वीकार करते हैं कि हालांकि चूहों में उनके निष्कर्ष आशाजनक हैं, लेकिन अन्य मॉडलों में इन परिणामों को सत्यापित करने और यह समझने के लिए कि यह सुरक्षा कैसे काम करती है, और अधिक काम की आवश्यकता है। फिर भी, इस विशिष्ट भेद्यता (vulnerability) की पहचान करना उन उपचारों को विकसित करने के लिए एक स्पष्ट मार्ग प्रदान करता है जो उच्च रक्तचाप के खिलाफ फेफड़ों की प्राकृतिक रक्षा को स्थिर कर सकते हैं।
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