Blocking NEDD4L-Mediated ACE2 Ubiquitination at Lysine 788 Alleviates Hypoxia- Induced Pulmonary Hypertension: A Mechanistic Study
本研究表明，阻断 NEDD4L 对 ACE2 特定赖氨酸 788 残基的泛素化作用可防止其降解，从而稳定 ACE2 水平并缓解大鼠缺氧诱导的肺动脉高压，这提示了一种通过靶向该相互作用而非抑制全局 NEDD4L 功能的精准治疗策略。
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肺部是一个压力与流量微妙平衡的系统，在这个系统中，血管必须保持开放和灵活，以向全身输送氧气。当这一系统失效时，就会引发被称为肺高压症的疾病，导致血管变硬并变窄。这迫使心脏必须对抗不断增加的阻力来更努力地工作，最终导致心力衰竭。维持这些血管健康的关键参与者之一是一种名为 ACE2 的蛋白质，它充当一种保护性调节因子，有助于放松血管并防止血管增厚。然而，在患病肺部中，由于 ACE2 蛋白被过快降解，身体往往会失去这种保护。这种降解机制涉及一种将蛋白质标记为待销毁的细胞回收系统，但直到目前，科学家们仍不清楚究竟是 ACE2 蛋白质的哪一部分被瞄准了目标，以及如何在不干扰其他基本生理功能的情况下阻止这一过程。
徐州医学院的一个研究小组现已精准定位了这种破坏开始的确切位置，并证明了阻断该过程可以恢复肺部的健康。他们将注意力集中在一个特定的氨基酸上，它是 ACE2 蛋白质内的一个微小构建块，位于第 788 位点。在健康的细胞中，一个被称为 NEDD4L 的分子机器会在这个特定位置附着一个标签，向细胞发出丢弃该 ACE2 蛋白的信号。研究人员假设，如果他们能阻止标签附着到这一个特定位置，这种保护性蛋白质就会存活得更久，从而保持血管开放。为了测试这一点，他们创建了一个修改版的 ACE2 蛋白质，将脆弱的第 788 位点替换成了另一种分子机器无法识别的构建块。这种改变旨在非常细微，仅改变目标位点，同时保持蛋白质的其他结构和功能完好无损。
该团队首先在取自肺部血管的细胞中测试了这个想法。他们引入了这种修改后的蛋白质，并观察到分子机器无法再抓取它，从而证实了第 788 位点确实是用于破坏的关键手柄。当他们观察这些细胞的行为时，发现正常的蛋白质版本有助于阻止细胞过度分裂，而这是防止血管增厚的关键因素。修改后的蛋白质表现得甚至更好，这表明保持蛋白质的稳定性对于控制细胞生长至关重要。至关重要的是，这些细胞保持健康且没有因实验而死亡，证明了这种修改本身是安全的。
为了观察这在生物体中是否有效，研究人员转向了通过基因工程使其完全缺乏 ACE2 蛋白质的大鼠。在缺乏这种蛋白质的情况下，这些动物在暴露于低氧环境时极易发生肺部疾病。该团队使用一种无害的病毒将指令传递到大鼠的肺部，指示它们产生原始的、未经修改的 ACE2 蛋白质或新的、受保护的版本。随后，他们将这些动物置于低氧室中四周，以模拟导致肺部高血压的条件。结果令人瞩目。接受了受保护版本蛋白质的大鼠，其肺部血压明显低于携带原始蛋白质的大鼠。它们的血管保持得更宽、更不容易增厚，且血液输送氧气的效率更高。
对肺组织的进一步检查显示，携带受保护蛋白质的大鼠发生的细胞死亡远少于对照组，这标志着肺组织更加健康且更具韧性。研究人员还检查了标记机器 NEDD4L 的水平，发现虽然在携带受保护蛋白质的大鼠中，该机器的指令量有所增加，但在携带原始蛋白质的大鼠中，该机器的实际量却下降了。这表明存在一种复杂的反馈机制：当标记过程被阻断时，细胞会尝试进行补偿，但最终结果对肺部是有利的。这项研究证实，其保护作用源于在分子水平上稳定 ACE2 蛋白质，而不仅仅是简单地增加其含量。
这项工作为治疗肺部疾病提供了一个新视角，即专注于蛋白质上的单个精确位置，而不是试图关闭整个细胞系统。由于标记机器 NEDD4L 还负责管理体内的许多不同蛋白质，因此完全阻断它可能会在其他地方引起严重的副作用。通过仅针对 ACE2 蛋白质上第 788 位点的特定位置，或许可以在不干扰该机器执行的其他重要任务的情况下保护肺部。研究人员承认，尽管他们在实验大鼠中的发现很有前景，但仍需更多工作来验证这些结果在其他模型中的表现，并深入了解这种保护机制运作的全貌。尽管如此，确定这个特定的脆弱点为开发能够稳定肺部天然防御机制以对抗高血压的疗法提供了清晰的路径。
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