Blocking NEDD4L-Mediated ACE2 Ubiquitination at Lysine 788 Alleviates Hypoxia- Induced Pulmonary Hypertension: A Mechanistic Study
본 연구는 ACE2의 특정 라이신 788 잔기에서 발생하는 NEDD4L 매개 유비퀴틴화를 차단하는 것이 ACE2의 분해를 막아 ACE2 수치를 안정화하고 쥐의 저산소증 유발 폐고혈압을 완화한다는 것을 입증하며, 이는 NEDD4L의 전반적인 기능을 억제하지 않고도 이 상호작용을 표적으로 하는 정밀 치료 전략을 시사한다.
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폐는 압력과 흐름의 섬세한 균형을 이루는 기관으로, 혈관이 신체에 산소를 전달하기 위해 열려 있고 유연한 상태를 유지해야 하는 시스템입니다. 이 시스템이 실패하면 폐고혈압이라고 알려진 질환이 발생할 수 있으며, 이는 혈관을 딱딱하고 좁게 만듭니다. 이는 심장이 증가하는 저항에 맞서 더 힘들게 일하게 만들어 결국 심부전으로 이어집니다. 이러한 혈관을 건강하게 유지하는 데 있어 핵심적인 역할을 하는 것은 ACE2라고 불리는 단백질로, 이는 혈관을 이완시키고 혈관이 두꺼워지는 것을 방지하여 보호하는 조절자 역할을 합니다. 그러나 질병이 있는 폐에서는 ACE2 단백질이 너무 빠르게 분해되기 때문에 신체는 종종 이러한 보호 기능을 잃게 됩니다. 이 분해 뒤에 숨겨진 메커니즘은 단백질에 파괴를 위한 표식을 붙이는 세포 내 재활용 시스템과 관련이 있는데, 지금까지 과학자들은 ACE2 단백질의 정확히 어느 부분이 표적이 되는지, 또는 다른 필수적인 신체 기능들을 방해하지 않고 어떻게 이를 막을 수 있는지 알지 못했습니다.
쉬저우 의과대학교(Xuzhou Medical University)의 연구팀은 이제 이 파괴가 시작되는 정확한 지점을 찾아냈으며, 이를 차단하는 것이 폐의 건강을 회르할 수 있음을 입증했습니다. 그들은 ACE2 단백질 내의 아주 작은 구성 요소인 특정 아미노산인 785번 위치에 주목했습니다. 건강한 세포에서는 NEDD4L이라고 알려진 분자 기계가 이 특정 지점에 표식을 부착하여 세포가 ACE2 단백질을 폐기하도록 신호를 보냅니다. 연구진은 만약 이 단 하나의 위치에 표식이 붙는 것을 막을 수 있다면, 보호 단백질이 더 오래 생존하여 혈관을 열린 상태로 유지할 수 있을 것이라고 가설을 세웠습니다. 이를 테스트하기 위해, 그들은 표적 지점인 758번 위치를 태깅 기계가 인식할 수 없는 다른 구성 요소로 교체한 변형된 버전의 ACE2 단백질을 만들었습니다. 이 변화는 단백질의 나머지 구조와 기능은 온전히 유지하면서 오직 표적 부위만을 바꾸도록 정교하게 설계되었습니다.
연구팀은 먼저 세포를 이용해 이 아이디어를 테스트했습니다. 그들은 폐 혈관에서 채취한 세포에 변형된 단백질을 주입했고, 태깅 기계가 더 이상 그것을 잡을 수 없음을 관찰함으로써 758번 위치가 실제로 파괴를 위한 중요한 손잡이임을 확인했습니다. 세포가 어떻게 행동하는지 살펴보았을 때, 정상 버전의 단백질은 세포가 너무 빠르게 분열하는 것을 막는 데 도움을 주었습니다. 변형된 단백질은 이 역할을 훨씬 더 잘 수행했는데, 이는 단백질을 안정적으로 유지하는 것이 세포 성장을 조절하는 데 매우 중요하다는 것을 시사합니다. 결정적으로, 실험 과정에서 세포들은 건강하게 유지되었으며 사망하지 않았는데, 이는 해당 변형 자체가 안전하다는 것을 증명합니다.
살아있는 유기체에서도 이것이 작동하는지 확인하기 위해, 연구진은 ACE2 단백질이 완전히 결핍되도록 유전적으로 설계된 쥐를 활용했습니다. 이 단백질이 없는 동물들은 저산소 환경에 노출될 경우 폐 질환이 발생하기 매우 쉽습니다. 연구팀은 무해한 바이러스를 사용하여 쥐의 폐에 명령을 전달했는데, 이는 원래의 변형되지 않은 ACE2 단백질이나 새로운 보호된 버전 중 하나를 생성하도록 하는 것이었습니다. 그 후 연구진은 폐 고혈압을 유발하는 조건을 시뮬레이션하기 위해 동물들을 4주 동안 저산소 챔버에 배치했습니다. 결과는 놀라웠습니다. 보호된 버전의 단백질을 받은 쥐들은 원래의 단백질을 가진 쥐들에 비해 폐 혈압을 훨씬 낮게 유지했습니다. 그들의 혈관은 더 넓고 덜 두꺼운 상태를 유지했으며, 혈액은 산소를 훨씬 더 효율적으로 운반했습니다.
폐 조직을 추가로 조사한 결과, 보호된 단백질을 가진 쥐들은 세포 사멸이 훨씬 적게 나타났는데, 이는 폐 조직이 더 건강하고 탄력적임을 의미합니다. 연구진은 태깅 기계인 NEDD4L의 수치도 확인했는데, 보호된 단백질을 가진 쥐들에서는 기계에 대한 명령 수치가 증가한 반면, 원래의 단백질을 가진 쥐들에서는 기계 자체의 양이 감소했다는 것을 발견했습니다. 이는 태깅 과정이 차단될 때 세포가 보상하려고 시도하는 복잡한 피드백 루프가 존재함을 시사하지만, 최종적인 결과는 폐에 긍정적입니다. 이 연구는 보호 효과가 단순히 더 많은 양의 단백질을 추가하는 것이 아니라, 분자 수준에서 ACE2 단백질을 안정화하는 데서 온다는 것을 확인시켜 줍니다.
이 연구는 전체 세포 시스템을 차단하려 하기보다 단백질의 단 하나의 정밀한 위치에 집중함으로써 폐 질환을 치료하는 새로운 관점을 제시합니다. 태깅 기계인 NEDD4L은 신체의 많은 다른 단백질들을 관리하는 역할도 수행하기 때문에, 이를 완전히 차단하면 다른 곳에서 심각한 부작용을 초래할 수 있습니다. 758번 위치의 특정 지점만을 표적으로 삼음으로써, 이 기계가 수행하는 다른 중요한 작업들을 방해하지 않고도 폐를 보호하는 것이 가능할 수 있습니다. 연구진은 쥐를 대상으로 한 이번 결과가 유망하지만, 다른 모델에서도 이 결과를 검증하고 이 보호 작이 어떻게 작동하는지에 대한 전체적인 범위를 이해하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 인정했습니다. 그럼에도 불구하고, 이 특정 취약점을 식별한 것은 폐의 자연적인 방어 기제를 고혈압으로부터 안정화할 수 있는 치료법 개발을 향한 명확한 길을 제시합니다.
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