Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand (RANKL)-Induced DNA Damage Promotes Thyroid Cancer Bone Metastasis via Endoplasmic Reticulum Stress and Hedgehog Signaling

عندما ينتشر السرطان من موقعه الأصلي إلى العظام، فإنه يخلق وضعاً صعباً للغاية بالنسبة للأطباء. فالعظام ليست مجرد سقالات خاملة؛ بل هي أنسجة حية تتفكك وتتجدد باستمرار. في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الغدة الدرقية، تقوم الخلايا الورمية باختطاف آلية إعادة بناء العظام الطبيعية في الجسم. فهي ترسل إشارات تخبر الجسم بتفكيك العظام، مما يؤدي إلى إطلاق العناصر الغذائية التي تساعد السرطان على النمو والانتشار بشكل أكبر. أحد الرسل الرئيسيين في هذه العملية هو بروتين يسمى RANKL. تخيل RANKL كأنه شعلة إشارة تخبر الخلايا الآكلة للعظام بأن تستيقظ وتبدأ في العمل. وبينما تكون هذه العملية طبيعية للحفاظ على عظام صحية، إلا أنها تصبح في حالة السرطان أداة للتدمير. لقد عرف العلماء منذ فترة طويلة أن RANKL يشارك في مساعدة الأورام على الاستقرار في العظام، لكن سلسلة الأحداث الداخلية داخل الخلا السرطانية التي تؤدي إلى هذا الانتشار ظلت لغزاً. إن فهم هذه السلسلة من التفاعلات الداخلية أمر بالغ الأهمية، لأنه إذا تمكن الباحثون من معرفة كيفية عمل الإشارة، فقد يجدون طرقاً جديدة لوقف السرطان قبل أن يسبب ضرراً لا يمكن إصلاحه.

قام فريق من الباحثين من المستشفى الثاني بجامعة هيبي الطبية بالبحث عن هذه السلسلة الخفية من الأحداث في سرطان الغدة الدرقية. بدأوا بالبحث في عينات أنسجة حقيقية من المرضى. وقارنوا بين أورام الغدة الدرقية التي انتشرت إلى العظام وتلك التي لم تنتشر. وباستخدام المجهر والصبغات الخاصة، وجدوا أن الأورام التي انتشرت إلى العظام كانت مليئة بمستويات عالية من RANKL. والأهم من ذلك، أظهرت هذه الأورام نفسها علامات واضة على الضيق الداخلي. فقد تعرض الحمض النووي (DNA) داخل الخلايا السرطانية للتلف، وكانت الخلايا تحت نوع معين من الضغط يُعرف باسم إجهاد الشبكة الإندوبلازمية. يحدث هذا الإجهاد عندما يزداد العبء على المصنع الداخلي للخلية، المسؤول عن صنع البروتينات، ويبدأ في التعطل. كما وجد الباحثون أن مسار إشارات محدد، يُعرف بمسار "هيدجهوج" (Hedgehog pathway)، والذي يساعد الخلايا على النمو والتحرك، كان يعمل بمستويات عالية في هذه الأورام العدوانية. وفي الأنسجة السليمة والأورام غير المنتشرة، كانت علامات التلف والإجهاد هذه أقل بكثير.

ولإثبات أن RANKL كان يسبب هذه المشكلات بالفعل، انتقل العلماء من الأنسجة البشرية إلى المختبر. قاموا بزراعة خلايا سرطان الغدة الدرقية في طبق وتحكموا في كمية RANKL التي تنتجها. وعندما زادوا كمية RANKL، بدأت الخلايا السرطانية تنمو بشكل أسرع وتنقسم بشكل أكثر تكراراً. كما بدأت في تراكم المزيد من التلف في حمضها النووي وأظهرت مستويات أعلى من الإجهاد الداخلي. وعلى العكس من ذلك، عندما قلل الباحثون كمية RANKL، نمت الخلايا السرطانية ببطء أكبر، وتوقفت عن الانقسام بسرعة، وبدأت في الموت. استخدم الفريق أدوات تصوير قوية للنظر داخل هذه الخلايا. ورأوا أنه عندما كان RANKL مرتفعاً، بدت الهياكل الداخلية للخلية متورمة وغير منظمة، وهي علامة واضحة على الإجهاد المذكور سابقاً. كما أكدوا أن تلف الحمض النووي كان حقيقياً باستخدام اختبار يفصل الحمض النووي التالف عن السليم، مما أظهر أن الخلايا ذات مستويات RANKL العالية كانت تحتوي على قدر أكبر بكثير من المادة الوراثية المكسورة.

ثم ربطت الدراسة هذه النقاط ببعضها لتوضح كيف تؤدي مشكلة واحدة إلى الأخرى. وجد الباحثون أن إشارة RANKL كانت هي المحفز الذي بدأ تلف الحمض النووي والإجهاد الداخلي. وهذا الإجهاد بدوره قام بتنشيط مسار "هيدجهوج"، المعروف بقدرته على مساعدة الخلايا على البقاء والانتشار. يبدو أن الخلايا السرطانية تستخدم استجابة الإجهاد هذه ليس للموت، بل لتصبح أقوى وأكثر قدرة على غزو أجزاء أخرى من الجسم. ولاختبار ما إذا كان إيقاف هذه السلسلة من التفاعلات يمكن أن يساعد، استخدم الباحثون نموذجاً من الفئران. قاموا بزرع خلايا سرطان الغدة الدرقية البشرية في الفئران وعالجوا الأخير بطريقتين مختلفتين. إحدى الطريقتين كانت تعتمد على حظر إشارة RANKL، والأخرى استخدمت عقاراً يسمى "فورينوستات" (vorinostat)، والذي يؤثر على كيفية قراءة الجينات داخل الخلية. أدى علاج الفئران بأي من الطريقتين بمفرده إلى إبطاء نمو الورم. ومع ذلك، عندما دمجوا العلاجين معاً، انكمشت الأورام بشكل كبير، حيث تقلص حجمها بنسبة 72 بالمائة مقارم بالمجموعة التي لم تتلقَ علاجاً. نجح العلاج المشترك في خفض مستويات تلف الحمض النووي، وتقليل الإجهاد الداخلي، وإيقاف تشغيل مسار "هيدجهوج".

تشير هذه النتائج إلى طريقة جديدة للتفكير في علاج سرطان الغدة الدرقية الذي انتشر إلى العظام. يشير البحث إلى أن بروتين RANKL يفعل أكثر من مجرد التحدث إلى خلايا العظام؛ فهو أيضاً يجبر الخلايا السرطانية نفسها على الدخول في حالة من الإجهاد العالي والتلف الجيني. وبدلاً من قتل السرطان، يبدو أن هذا الإجهاد يدفع الخلايا لتصبح أكثر عدوانية وتنتشر بشكل أكبر. ومن خلال حظر RANKL واستخدام الأدوية لتهدئة استجابة الإجهاد الخلوي، قد يكون من الممكن كسر هذه الحلقة. وبينما أجريت الدراسة في بيئة مختبرية مضبوطة وفي الفئران، وهو ما لا يحاكي تماماً البيئة المعقدة لجسم الإنسان، فإن النتائج توفر أساساً قوياً للعلاجات المستقبلية. يقترح الباحثون أن استهداف هذه الشبكة المحددة من الإشارات يمكن أن يوفر استراتيجية واعدة لوقف سرطان الغدة الدرقية من الاستقرار في العظام، مما قد يحسن النتائج للمرضى الذين يواجهون حالياً توقعات طبية صعبة.