Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand (RANKL)-Induced DNA Damage Promotes Thyroid Cancer Bone Metastasis via Endoplasmic Reticulum Stress and Hedgehog Signaling

암이 원래 발생 부위에서 뼈로 전이될 때, 이는 의사들에게 특히 까다로운 상황을 초래합니다. 뼈는 단순히 수동적인 지지대가 아닙니다. 뼈는 끊임없이 분해되고 다시 생성되는 살아있는 조직입니다. 갑상선암을 포함한 많은 암에서, 종양 세포는 신체의 자연스러운 골 재형성 기전을 가로챕니다. 이들은 신체가 뼈를 분해하도록 신호를 보내 영양분을 방출하게 하며, 이 영양분은 암이 더 성장하고 퍼지는 데 도움을 줍니다. 이 과정에서 핵심적인 메신저 중 하나는 RANKL이라고 불리는 단백질입니다. RANKL을 뼈를 갉아먹는 세포들을 깨워 일을 시작하게 만드는 신호탄이라고 생각하십시오. 이러한 과정은 건강한 뼈를 유지하는 데는 정상적이지만, 암의 경우에는 파괴를 위한 도구가 됩니다. 과학자들은 오래전부터 RANKL이 종양이 뼈에 자리 잡는 것을 돕는 데 관여한다는 사실을 알고 있었지만, 이러한 전이로 이어지는 암세포 내부의 정확한 연쇄 반응은 미스터리로 남아 있었습니다. 연구자들이 만약 이 신호가 어떻게 작동하는지 밝혀낼 수 있다면, 돌이킬 수 없는 손상이 발생하기 전에 암을 막을 수 있는 새로운 방법을 찾을 수 있기 때문에 이 내부 연쇄 반응을 이해하는 것은 매우 중요합니다.

허베이 의과대학교 제2병원의 연구팀은 이 갑상선암의 숨겨진 연쇄 반응을 밝혀내기 위해 착수했습니다. 그들은 먼저 환자의 실제 조직 샘토를 조사하는 것으로 시작했습니다. 그들은 뼈로 전이된 갑상선 종양과 전이되지 않은 종양을 비교했습니다. 현미경과 특수 염색법을 사용하여, 그들은 뼈로 전이된 종양들이 높은 수준의 RANKL로 가득 차 있다는 것을 발견했습니다. 더 중요한 것은, 이 동일한 종양들이 명확한 내부적 고통의 징후를 보였다는 점입니다. 암세포 내부의 DNA는 손상되어 있었고, 세포들은 소포체 스트레스(endoplasmic reticulum stress)라고 알려진 특정 유형의 압박을 받고 있었습니다. 이 스트레스는 단백질을 만드는 세포의 내부 공장이 과부하되어 기능 장애를 일으키기 시작할 때 발생합니다. 연구진은 또한 세포의 성장과 이동을 돕는 헤지혹(Hedgehog) 경로라고 알려진 특정 신호 전달 경로가 이러한 공격적인 종양에서 높게 활성화되어 있다는 것을 발견했습니다. 건강한 조직과 전이되지 않은 종양에서는 이러한 손상과 스트레스의 징표가 훨씬 낮았습니다.

RANKL이 실제로 이러한 문제들을 일으킨다는 것을 증명하기 위해, 과학자들은 인간의 조직에서 실험실로 옮겨갔습니다. 그들은 배양 접시에서 갑상선암 세포를 키우고 RANKL 생산량을 조절했습니다. RANKL의 양을 늘렸을 때, 암세포는 더 빠르게 성장하고 더 자주 분열하기 시작했습니다. 또한 세포들은 더 많은 DNA 손상을 축적하기 시작했고 더 높은 수준의 내부 스트레스를 보였습니다. 반대로, 연구진이 RANKL의 양을 줄였을 때, 암세포는 더 느리게 성장했고, 더 빠르게 분열하는 것을 멈췄으며, 죽기 시작했습니다. 연구팀은 세포 내부를 관찰하기 위해 강력한 이미징 도구를 사용했습니다. 그들은 RANKL이 높을 때 세포의 내부 구조가 부어 있고 무질서해 보인다는 것을 확인했는데, 이는 앞서 언급한 스트레스의 명확한 징후입니다. 또한 그들은 손상된 DNA를 건강한 DNA와 분리하는 테스트를 사용하여, 높은 RANKL을 가진 세포들이 현저히 더 많은 깨진 유전 물질을 가지고 있음을 보여줌으로써 DNA 손상이 실제임을 확인했습니다.

그 후 연구는 이 단계들을 연결하여 어떻게 한 문제가 다음 문제로 이어지는지를 보여주었습니다. 연구진은 RANKL 신호가 DNA 손상과 내부 스트레스를 시작하는 트리거라는 것을 발견했습니다. 이 스트레스는 결과적으로 세포의 생존과 확산을 돕는 것으로 알려진 헤지혹 경로를 활성화했습니다. 암세포는 이 스트레스 반응을 죽기 위해서가 아니라, 더 강해지고 다른 부위로 침입할 수 있는 능력을 갖추기 위해 사용하는 것으로 보입니다. 이 연쇄 반응을 멈추는 것이 도움이 될 수 있는지 테스트하기 위해, 연구진은 마우스 모델을 활용했습니다. 그들은 마우스에게 인간 갑상선암 세포를 이식하고 두 가지 다른 접근 방식으로 치료했습니다. 한 가지 접근 방식은 RANKL 신호를 차단하는 것이었고, 다른 하나는 세포 내에서 유전자가 읽히는 방식에 영향을 주는 보리노스타트(vorinostat)라는 약물을 사용하는 것이었습니다. 마우스들을 각각의 방법으로 단독 치료했을 때도 종양 성장이 늦춰졌습니다. 그러나 연구진이 이 두 치료법을 결합했을 때, 종양은 치료받지 않은 그룹에 비해 크기가 72%나 급격히 줄어들었습니다. 병용 요법은 DNA 손상 수준을 낮추고, 내부 스트레스를 줄이며, 헤지혹 경로를 차단하는 데 성공했습니다.

이러한 발견은 뼈로 전이된 갑상선암을 치료하는 새로운 사고방식을 제시합니다. 연구는 RANKL 단백질이 단순히 뼈 세포와 대화하는 것 이상의 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 즉, RANKL은 암세포 자체를 높은 스트레스와 유전적 손상 상태로 몰아넣습니다. 암을 죽이는 대신, 이 스트레스는 세포를 더 공격적으로 만들고 더 널리 퍼지게 하는 것으로 보입니다. RANKL을 차단하고 세포 스트레스 반응을 진정시키는 약물을 사용함으로써, 이 순환을 끊는 것이 가능할 수 있습니다. 비록 이 연구가 통제된 실험실 환경과 마우스를 대상으로 수행되었기에 인간 몸의 복잡한 환경을 완벽하게 재현하지는 못하지만, 그 결과는 향후 치료를 위한 강력한 토대를 제공합니다. 연구진은 이 특정 신호 네트워크를 표적으로 삼는 것이 뼈에 자리 잡는 갑상선암을 막아, 현재 어려운 예후에 직면한 환자들의 결과를 개선할 수 있는 유망한 전략이 될 수 있다고 제안합니다.