Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand (RANKL)-Induced DNA Damage Promotes Thyroid Cancer Bone Metastasis via Endoplasmic Reticulum Stress and Hedgehog Signaling

Lorsque le cancer se propage de son site d'origine vers les os, cela crée une situation particulièrement difficile pour les médecins. Les os ne sont pas seulement des échafaudages passifs ; c'est un tissu vivant qui se décompose et se reconstruit constamment. Dans de nombreux cancers, y compris le cancer de la thyroïde, les cellules tumorales détournent la machinerie naturelle de remodelage osseux du corps. Elles envoient des signaux qui ordonnent au corps de décomposer l'os, libérant ainsi des nutriments qui aident le cancer à croître et à se propager davantage. L'un des messagers clés dans ce processus est une protéine appelée RANKL. Considérez le RANKL comme un signal de détresse qui ordonne aux cellules mangeuses d'os de se réveiller et de se mettre au travail. Bien que ce processus soit normal pour maintenir des os sains, dans le cas du cancer, il devient un outil de destruction. Les scientifiques savent depuis longtemps que le RANKL est impliqué dans l'aide aux tumeurs pour s'implanter dans l'os, mais la chaîne exacte d'événements à l'intérieur des cellules cancéreuses menant à cette propagation est restée un mystère. Comprendre cette réaction en chaîne interne est crucial car, si les chercheurs parviennent à comprendre comment le signal fonctionne, ils pourraient trouver de nouveaux moyens d'arrêter le cancer avant qu'il ne cause des dommages irréversibles.

Une équipe de chercheurs de l'Hôpital Second de l'Université Médicale de Hebei s'est donné pour mission de découvrir cet événement en chaîne caché dans le cancer de la thyroïde. Ils ont commencé par examiner de véritables échantillons de tissus provenant de patients. Ils ont comparé les tumeurs thyroïdiennes qui s'étaient propagées aux os avec celles qui ne l'avaient pas fait. En utilisant un microscope et des colorations spéciales, ils ont découvert que les tumeurs qui s'étaient propagées aux os étaient remplies de niveaux élevés de RANKL. Plus important encore, ces mêmes tumeurs présentaient des signes clairs de détresse interne. L'ADN à l'intérieur des cellules cancéreuses était endommagé, et les cellules subissaient un type spécifique de pression appelé stress du réticulum endoplasmique. Ce stress survient lorsque l'usine interne de la cellule, responsable de la fabrication des protéines, est surchargée et commence à dysfonctionner. Les chercheurs ont également découvert qu'une voie de signalisation spécifique, connue sous le nom de voie Hedgehog, qui aide les cellules à croître et à se déplacer, était activée à un niveau élevé dans ces tumeurs agressives. Dans les tissus sains et les tumeurs non métastatiques, ces signes de dommages et de stress étaient beaucoup plus faibles.

Pour prouver que le RANKL causait réellement ces problèmes, les scientifiques sont passés du tissu humain au laboratoire. Ils ont cultivé des cellules cancéreuses de la thyroïde dans une boîte de Pétri et ont manipulé la quantité de RANKL qu'elles produisaient. Lorsqu'ils ont augmenté la quantité de RANKL, les cellules cancéreuses ont commencé à croître plus rapidement et à se diviser plus souvent. Elles ont également commencé à accumuler davantage de dommages à leur ADN et ont montré des niveaux plus élevés de stress interne. Inversement, lorsque les chercheurs ont réduit la quantité de RANKL, les cellules cancéreuses ont grandi plus lentement, ont cessé de se diviser aussi rapidement et ont commencé à mourir. L'équipe a utilisé de puissants outils d'imagerie pour regarder à l'intérieur de ces cellules. Ils ont vu que lorsque le RANKL était élevé, les structures internes de la cellule paraissaient gonflées et désorganisées, un signe clair du stress mentionné précédemment. Ils ont également confirmé que les dommages à l'ADN étaient réels en utilisant un test qui sépare l'ADN endommagé de l'ADN sain, montrant que les cellules avec un taux de RANKL élevé possédaient significativement plus de matériel génétique brisé.

L'étude a ensuite relié ces points pour montrer comment un problème mène au suivant. Les chercheurs ont découvert que le signal RANKL était le déclencheur qui a amorcé les dommages à l'ADN et le stress interne. Ce stress a, à son tour, activé la voie Hedgehog, qui est connue pour aider les cellules à survivre et à se propager. Il semble que les cellules cancéreuses utilisent cette réponse au stress non pas pour mourir, mais pour devenir plus fortes et plus capables d'envahir d'autres parties du corps. Pour tester si l'arrêt de cette réaction en chaîne pouvait aider, les chercheurs se sont tournés vers un modèle murin. Ils ont implanté des cellules de cancer de la thyroïde humaine dans des souris et les ont traitées avec deux approches différentes. Une approche bloquait le signal RANKL, et l'autre utilisait un médicament appelé vorinostat, qui affecte la façon dont les gènes sont lus dans la cellule. Traiter les souris avec l'une ou l'autre de ces méthodes seule a ralenti la croissance de la tumeur. Cependant, lorsqu'ils ont combiné les deux traitements, les tumeurs ont rétréci de manière spectaculaire, réduisant leur taille de 72 % par rapport au groupe non traité. La thérapie combinée a réussi à abaisser les niveaux de dommages à l'ADN, à réduire le stress interne et à éteindre la voie Hedgehog.

Ces découvertes suggèrent une nouvelle façon d'envisager le traitement du cancer de la thyroïde qui s'est propagé aux os. La recherche indique que la protéine RANKL fait plus que simplement communiquer avec les cellules osseuses ; elle force également les cellules cancéreuses elles-mêmes dans un état de stress élevé et de dommages génétiques. Au lieu de tuer le cancer, ce stress semble pousser les cellules à devenir plus agressives et à se propager davantage. En bloquant le RANKL et en utilisant des médicaments pour calmer la réponse au stress cellulaire, il pourrait être possible de briser ce cycle. Bien que l'étude ait été menée dans un cadre de laboratoire contrôlé et sur des souris, ce qui ne reproduit pas parfaitement l'environnement complexe d'un corps humain, les résultats fournissent une base solide pour de futurs traitements. Les chercheurs proposent que le ciblage de ce réseau spécifique de signaux pourrait offrir une stratégie prometteuse pour empêcher le cancer de la thyroïde de s'implanter dans les os, améliorant potentiellement le pronostic des patients qui font actuellement face à une issue difficile.