Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand (RANKL)-Induced DNA Damage Promotes Thyroid Cancer Bone Metastasis via Endoplasmic Reticulum Stress and Hedgehog Signaling

Wanneer kanker zich van de oorspronkelijke locatie naar de botten verspreidt, creëert dit een bijzonder moeilijke situatie voor artsen. Botten zijn niet slechts passieve steunstructuren; het zijn levend weefsel dat zichzelf voortdurend afbreekt en weer opbouwt. Bij veel kankersoorten, waaronder schildklierkanker, kapen de tumorcellen de natuurlijke botremodelleringsmachinerie van het lichaam. Ze sturen signalen uit die het lichaam vertellen om bot af te breken, waardoor voedingsstoffen vrijkomen die de kanker helpen groeien en verder te verspreiden. Een van de belangrijkste boodschappers in dit proces is een eiwit genaamd RANKL. Denk aan RANKL als een signaalvuur dat botetende cellen vertelt om wakker te worden en aan het werk te gaan. Hoewel dit proces normaal is voor het behoud van gezonde botten, wordt het bij kanker een instrument voor vernietiging. Wetenschappers weten al lang dat RANKL betrokken is bij het helpen nestelen van tumoren in het bot, maar de exacte keten van gebeurtenissen binnen de kankercellen die tot deze verspreiding leidt, bleef een mysterie. Het begrijpen van deze interne kettingreactie is cruciaal, want als onderzoekers kunnen ontdekken hoe het signaal werkt, kunnen ze nieuwe manieren vinden om de kanker te stoppen voordat deze onherstelbare schade veroorzaakt.

Een team onderzoekers van het Second Hospital of Hebei Medical University ging op zoek naar deze verborgen keten van gebeurtenissen in schildklierkanker. Ze begonnen door te kijken naar echte weefselmonsters van patiënten. Ze vergeleken schildkliertumoren die naar het bot waren uitgezaaid met tumoren die dat niet waren. Met een microscoop en speciale kleurstoffen ontdekten ze dat de tumoren die naar het bot waren verspreid, vol zaten met hoge niveaus van RANKL. Belangrijker nog, deze zelfde tumoren vertoonden duidelijke tekenen van interne nood. Het DNA binnen de kankercellen was beschadigd en de cellen stonden onder een specifiek type druk, bekend als endoplasmatisch reticulumstress. Deze stress treedt op wanneer de interne fabriek van een cel, verantwoordelijk voor het maken van eiwitten, overbelast raakt en begint te functioneren. De onderzoekers vonden ook dat een specifiek signaalpad, bekend als het Hedgehog-pad, dat cellen helpt groeien en bewegen, hoog werd ingeschakeld in deze agressieve tumoren. In gezond weefsel en niet-verspreidende tumoren waren deze tekenen van schade en stress veel lager.

Om te bewijzen dat RANKL daadwerkelijk deze problemen veroorzaakte, stapten de wetenschappers van menselijk weefsel over naar het laboratorium. Ze kweekten schildklierkankercellen in een schaaltje en manipuleerden de hoeveelheid RANKL die ze produceerden. Wanneer ze de hoeveelheid RANKL verhoogden, begonnen de kankercellen sneller te groeien en vaker te delen. Ze begonnen ook meer schade aan hun DNA te accumuleren en vertoonden hogere niveaus van interne stress. Omgekeerd, toen de onderzoekers de hoeveelheid RANKL verminderden, groeiden de kankercellen langzamer, stopten ze minder snel met delen en begonnen ze af te sterven. Het team gebruikte krachtige beeldvormingsinstrumenten om in deze cellen te kijken. Ze zagen dat wanneer RANKL hoog was, de interne structuren van de cel opgezwollen en ongeorganiseerd leken, een duidelijk teken van de eerder genoemde stress. Ze bevestigden ook dat de DNA-schade echt was door een test te gebruiken die beschadigd DNA van gezond DNA scheidt, wat liet zien dat de cellen met een hoge RANKL-waarde aanzienlijk meer gebroken genetisch materiaal hadden.

De studie verbond vervolgens deze punten om aan te tonen hoe het ene probleem tot het volgende leidt. De onderzoekers ontdekten dat het RANKL-signaal de trigger was die de DNA-schade en de interne stress startte. Deze stress activeerde op zijn beurt het Hedgehog-pad, dat erom bekend staat cellen te helpen overleven en te verspreiden. Het lijkt erop dat de kankercellen deze stressrespons gebruiken, niet om te sterven, maar om sterker te worden en beter in staat te zijn om andere delen van het lichaam binnen te dringen. Om te testen of het stoppen van deze ketenreactie kon helpen, gebruikten de onderzoekers een muismodel. Ze implanteerden menselijke schildklierkankercellen in muizen en behandelden hen met twee verschillende benaderingen. Eén benadering blokkeerde het RANKL-signaal, en de andere gebruikte een medicijn genaamd vorinostat, dat invloed heeft op hoe genen in de cel worden afgelezen. Het behandelen van de muizen met elk van de methoden alleen vertraagde de tumorgroei. Echter, wanneer ze de twee behandelingen combineerden, kromp de tumor dramatisch, waarbij de grootte met 72 procent afnam vergeleken met de onbehandelde groep. De combinatietherapie slaagde erin de niveaus van DNA-schade te verlagen, de interne stress te verminderen en het Hedgehog-pad uit te schakelen.

Deze bevindingen suggereren een nieuwe manier om na te denken over de behandeling van schildklierkanker die naar de botten is verspreid. Het onderzoek geeft aan dat het RANKL-eiwit meer doet dan alleen met botcellen communiceren; het dwingt de kankercellen zelf ook in een staat van hoge stress en genetische schade. In plaats van de kanker te doden, lijkt deze stress de cellen juist te stimuleren om agressiever te worden en zich verder te verspreiden. Door RANKL te blokkeren en medicijnen te gebruiken om de cellulaire stressrespons te kalmeren, is het mogelijk om deze cyclus te doorbreken. Hoewel de studie in een gecontroleerde laboratoriumomgeving en bij muizen werd uitgevoerd, wat de complexe omgeving van een menselijk lichaam niet perfect repliceert, bieden de resultaten een sterke basis voor toekomstige behandelingen. De onderzoekers stellen voor dat het richten op dit specifieke netwerk van signalen een veelbelovende strategie kan bieden om te voorkomen dat schildklierkanker zich in de botten nestelt, wat potentieel de resultaten voor patiënten die momenteel voor een moeilijke prognose staan, kan verbeteren.