Comparison of Systemic and Mucosal Synchronous Immunization with Replicating Single-cycle Adenoviruses and SOSIP Protein HIV-1 Vaccines

تبدأ معظم الإصابات بفيروس نقص المناعة البشرية عند نقاط الدخول الرطبة والناعمة في الجسم: بطانة المهبل، أو المستقيم، أو الفم، أو الأنف. عند هذه الأسطح المخاطية، تبدأ المعركة ضد الفيروس بعدد ضئيل من الغزاة، أحياناً مجرد جزيء واحد فقط. إذا استطاع لقاح ما إيقاف الفيروس عند تلك النقطة، في اللحظة التي يحاول فيها عبور الحاجز، فقد يمنع العدوى من التمكن من الاستقرار. لعقود من الزمن، حاول العلماء بناء لقاحات تعمل بهذه الطريقة، لكن الطريقة القياسية للحقن — وهي إطلاق إبرة بعمق داخل العضلة — غالباً ما تفشل في إنشاء درع قوي بما يكفي عند نقاط الدخول المحددة هذه. وبينما ترسل حقن العضلات إشارات مناعية في جميع أنحاء الجسم، إلا أنها لا تعلم الجهاز المناعي دائماً كيفية حراسة البوابات المخاطية بفعالية. وهذا يترك فجوة حرجة في الحماية، مما دفع الباحثين إلى طرح سؤال بسيط ولكنه صعب: هل يهم أين تضع اللقاح؟

وضع فريق من العلماء في "مايو كلينك" ومؤسسات أخرى خطة للإجابة على ذلك من خلال اختبار استراتيجية جديدة في قرود ريسوس المكاك، وهي نوع من القرود التي تُستخدم غالباً لدراسة الأمراض البشرية. أرادوا معرفة ما إذا كان تقديم اللقاح مباشرة إلى الموقع الذي يدخل منه الفيروس الجسم سيوفر حماية أفضل من حقنة العضل القياسية. وللقيام بذلك، استخدموا نوعين مختلفين من مكونات اللقاح. كان الأول بروتيناً يحاكي الغلاف الخارجي للفيروس، مصمماً لتدريب الجهاز المناعي على التعرف على العدو. والثاني كان أداة فريدة تعتمد على الجينات: فيروس "أدينو" معدل، وهو فيروس زكام شائع، تم هندسته ليعمل كشاحنة توصيل. تحمل هذه الشاحنة التعليمات الجينية للغلاف الخريجي للفيروس إلى خلايا الجسم. ومن الأهمية بمكان أن هذه الشاحنة صُممت لتكرر حمولتها الفيروسية مرات عديدة داخل الخلية لإنتاج كمية هائلة من البروتين الفيروسي، ولكنها عُطلت بحيث لا تستطيع الانتشار إلى خلايا أخرى أو التسبب في عدوى فعلية. سمح هذا التصميم "أحادي الدورة" للقاح بتوليد استجابة مناعية ضخمة دون مخاطر السلامة المرتبطة بالفيروسات كاملة التكاثر.

قسم الباحثون القرود إلى مجموعات وأعطوها نفس المزيج من هذين الجزأين من اللقاح، لكنهم غيروا مسار التوصيل للشاحنة القائمة على الجينات. تلقت إحدى المجموعات الشاحنة عن طريق حقن قياسي في عضلة الذراع. وتلقت مجموعة أخرى الشاحنة على شكل رذاذ سائل عبر الأنف. وتلقت المجموعة الثالثة الحقن مباشرة في جدار المهبل، وهو المكان ذاته الذي سيحاول الفيروس الدخول منه لاحقاً. تلقت جميع المجموعات المكون البروتيني عن طريق الحقن في العضلة، حيث كانت تلك هي الطريقة الوحيدة المعروفة لعمل ذلك البروتين تحديداً في ذلك الوقت. تم تطعيم القرود أربع مرات على مدار عدة أشهر، حيث قام الباحثون بعناية بتغليف الشاحنات الفيروسية بغطاء واقٍ في كل مرة لضمان أن يتعرف عليها الجهاز المناعي كأهداف جديدة بدلاً من تجاهلها باعتبارها "أصدقاء قدامى".

بعد اكتمال سلسلة التطعيم، انتظر الباحثون وقتاً طويلاً — أكثر من عام ونصف — لمعرفة ما إذا كانت الحماية ستستمر. ثم بدأوا اختباراً صارماً؛ حيث عرضوا القرود للفيروس عبر المهبل مرة واحدة في الأسبوع لمدة عشرة أسابيع. هذا التحدي المتكرر يحاكي سيناريوهات العالم الحقيقي حيث قد يتعرض الشخص للعدوى عدة مرات. كانت النتائج مذهلة؛ فقد أصيبت كل القرود في مجموعة الضبط وكل القرود التي تلقت اللقاح عبر عضلة الذراع بالعدوى خلال أول عشر عمليات تعرض. ولم تكن القرود التي تلقت الرذاذ عبر الأنف بحال أفضل، حيث أصيب معظمها بالعدوى بسرعة أيضاً. ومع ذلك، فإن المجموعة التي تلقت اللقاح الجيني مباشرة في جدار المهبل حكت قصة مختلفة؛ فقد قاومت نصف هذه القرود جميع محاولات العدوى العشر. وحتى بين أولئك الذين أصيبوا بالفيروس في النهاية، كانت المستويات الفيروسية في دمهم أقل مقارنة بالمجموعات الأخرى.

تشير الدراسة إلى أن موقع اللقاح يهم أكثر من نوع اللقاح نفسه. فبينما طورت القرود التي حُقنت في العضل إشارات مناعية قوية في الدم، لم تكن تلك الإشارات كافية لوقف الفيروس عند الباب المهبلي. إن القرود التي تلقت اللقاح مباشرة في موقع العدوى بنت دفاعاً موضعياً كان أكثر فعالية بك-ثير في منع الفيروس. يتحدى هذا الاكتشاف الافتراض القائل بأن الاستجابة المناعية القوية في الدم كافية للحماية من الأمراض المنقولة جنسياً، ويشير إلى أنه لإيقاف الفيروس عند البوابة، قد يحتاج الجهاز المناعي إلى التدريب عند البوابة نفسها. وقد لاحظ الباحثون أنه بينما نجحت طريقة الحقن المباشر هذه بشكل جيد في الدراسة، إلا أنها ليست حلاً عملياً للبشر، حيث إن حقن اللقاح في جدار المهبل ليس إجراءً روتينياً ممكناً لعامة الناس. تكمن القيمة الحقيقية لهذا الاكتشاف في إثبات إمكانية تحصين الحواجز المخاطية، مما يشير إلى أن لقاحات المستقبل يجب أن تجد طرقاً جديدة لإيصال رسالتها إلى الأنسجة المحددة التي يضربها الفيروس، بدلاً من الاعتماد كلياً على حقنة العضل القياسية.