Comparison of Systemic and Mucosal Synchronous Immunization with Replicating Single-cycle Adenoviruses and SOSIP Protein HIV-1 Vaccines

De meeste infecties met het humaan immuundeficiëntievirus beginnen bij de zachte, vochtige toegangspunten van het lichaam: de bekleding van de vagina, de endeldarm, de mond of de neus. Bij deze slijmvliezen begint de strijd tegen het virus met een klein aantal indringers, soms slechts één enkel deeltje. Als een vaccin het virus precies daar zou kunnen stoppen, op het moment dat het de barrière probeert te passeren, zou het de infectie kunnen voorkomen voordat deze zich zelfs maar kan vestigen. Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd vaccins te ontwikkelen die op deze manier werken, maar de standaardmethode van injectie—het diep in een spier schieten met een naald—faalt vaak in het creëren van een sterk genoeg schild bij deze specifieke toegangspunten. Hoewel spierinjecties immuunsignalen door het hele lichaam sturen, leren ze het immuunsysteem niet altijd hoe het de slijmvliespoorten effectief moet bewaken. Dit laat een kritieke kloof in de bescherming achter, wat onderzoekers de simpele maar moeilijke vraag doet stellen: maakt het uit waar je het vaccin plaatst?

Een team van wetenschappers van de Mayo Clinic en andere instellingen zette zich in om dit te beantwoorden door een nieuwe strategie te testen bij rhesusmacaquen, een type aap dat vaak wordt gebruikt voor het bestuderen van menselijke ziekten. Ze wilden zien of het direct toedienen van een vaccin op de plaats waar het virus het lichaam binnenkomt, een betere bescherming zou bieden dan de standaard spierinjectie. Hiervoor gebruikten ze twee verschillende soorten vaccincomponenten. De eerste was een eiwit dat de buitenkant van het virus nabootst, ontworpen om het immuunsysteem te trainen het de vijand te herkennen. Het tweede was een uniek, gengebaseerd hulpmiddel: een gemodificeerd adenovirus, een veelvoorkomend verkoudheidsvirus, dat was aangepast om te fungeren als een transportwagen. Deze vrachtwagen vervoert de genetische instructies voor de buitenkant van het virus naar de cellen van het lichaam. Cruciaal was dat deze vrachtwagen zo was ontworpen dat hij zijn lading vele malen binnen de cel kon repliceren om een enorme hoeveelheid van het virale eiwit te maken, maar hij was uitgeschakeld zodat hij niet naar andere cellen kon verspreiden of een werkelijke infectie kon veroorzaken. Dit "single-cycle" ontwerp stelde het vaccin in staat om een massale immuunrespons te genereren zonder de veiligheidsrisico's van een volledig replicerend virus.

De onderzoekers verdeelden de apen in groepen en gaven hen dezelfde combinatie van deze twee vaccinonderdelen, maar ze veranderden de route van toediening voor de gengebaseerde vrachtwagen. Eén groep ontving de vrachtwagen via een standaardinjectie in de armspier. Een andere groep ontving het als een vloeibare spray via de neus. De derde groep ontving het via een injectie direct in de wand van de vagina, precies de plek waar het virus later zou proberen binnen te dringen. Alle groepen ontvingen het eiwitcomponent via een spierinjectie, aangezien dat destijds de enige methode was die bekend stond als werkend voor dat specifieke eiwit. De apen werden vier keer gevaccineerd over een periode van enkele maanden, waarbij de onderzoekers de virale vrachtwagens telkens zorgvuldig afschermden met een beschermende coating om ervoor te zorgen dat het immuunsysteem hen als nieuwe doelwitten zou herkennen in plaats van ze af te doen als oude bekenden.

Na voltooiing van de vaccinatiereeks wachtten de onderzoekers een lange tijd—meer dan anderhalf jaar—om te zien of de bescherming zou aanhouden. Daarna begonnen ze een rigoureuze test. Ze stelden de apen een week per week tien weken lang bloot aan het virus via de vagina. Deze herhaalde blootstelling bootste realistische scenario's na waarin een persoon mogelijk meerdere keren aan het virus wordt blootgesteld. De resultaten waren opmerkelijk. Elke aap in de controlegroep en elke aap die het vaccin via de armspier had ontvangen, raakte binnen de eerste tien blootstellingen geïnfecteerd. De apen die de spray via de neus hadden ontvangen, presteerden niet beter; de meesten van hen raakten ook snel geïnfecteerd. Echter, de groep die het gengebaseerde vaccin rechtstreeks in de vaginale wand had ontvangen, vertelde een ander verhaal. De helft van deze apen weerstond alle tien de pogingen tot infectie. Zelfs bij degenen die uiteindelijk het virus oppikten, waren de virale niveaus in hun bloed lager dan in de andere groepen.

De studie suggereert dat de locatie van het vaccin belangrijker is dan het type vaccin zelf. Terwijl de apen die via de spier injectie waren gevaccineerd sterke immuunsignalen in hun bloed ontwikkelden, waren die signalen niet voldoende om het virus bij de vaginale deur te stoppen. De apen die het vaccin direct op de plaats van infectie hadden ontvangen, bouwden een lokale verdediging op die veel effectiever was in het blokkeren van het virus. Deze bevinding daagt de aanname uit dat een sterke immuunrespons in het bloed voldoende is voor bescherming tegen seksueel overdraagbare infecties. Het geeft aan dat om het virus bij de poort te stoppen, het immuunsysteem daar zelf getraind moet worden. De onderzoekers merkten op dat hoewel deze directe injectiemethode goed werkte in de studie, het geen praktische oplossing is voor mensen, aangezien het injecteren van een vaccin in de vaginale wand geen haalbare routine is voor de algemene bevolking. De werkelijke waarde van de ontdekking ligt in het bewijs dat mucosale barrières versterkt kunnen worden, wat suggereert dat toekomstige vaccins nieuwe manieren moeten vinden om hun boodschap naar de specifieke weefsels te brengen waar het virus toeslaat, in plaats van uitsluitend te vertrouwen op de standaard spierinjectie.