Comparison of Systemic and Mucosal Synchronous Immunization with Replicating Single-cycle Adenoviruses and SOSIP Protein HIV-1 Vaccines

Die meisten Infektionen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus beginnen an den weichen, feuchten Eintrittspunkten des Körpers: der Auskleidung der Vagina, dem Enddarm, dem Mund oder der Nase. An diesen Schleimhäuten beginnt der Kampf gegen das Virus mit einer winzigen Anzahl von Eindringlingen, manchmal nur einem einzigen Partikel. Wenn eine Impfung das Virus genau dort stoppen könnte, in dem Moment, in dem es versucht, die Barriere zu überqueren, könnte dies verhindern, dass die Infektion jemals Fuß fasst. Jahrzehntelang haben Wissenschaftler versucht, Impfstoffe zu entwickeln, die auf diese Weise wirken, aber die Standardmethode der Injektion – das Schießen einer Nadel tief in einen Muskel – scheitert oft daran, an diesen spezifischen Eintrittspunkten einen starken Schutzwall aufzubauen. Während Muskelinjektionen Immunsignale im gesamten Körper aussenden, lehren sie das Immunsystem nicht immer effektiv, wie man die Schleimhauttore bewacht. Dies hinterlässt eine kritische Schutzlücke und veranlasst Forscher zu der einfachen, aber schwierigen Frage: Spielt es eine Rolle, wohin man den Impfstoff gibt?

Ein Team von Wissenschaftlern der Mayo Clinic und anderer Institutionen wollte dies beantworten, indem sie eine neue Strategie an Rhesusaffen testeten, einer Art von Affen, die häufig zur Untersuchung menschlicher Krankheiten verwendet wird. Sie wollten sehen, ob die Verabreichung eines Impfstoffs direkt an der Stelle, an der das Virus in den Körper eintritt, einen besseren Schutz bietet als die Standard-Muskelinjektion. Zu diesem Zweck verwendeten sie zwei verschiedene Arten von Impfstoffkomponenten. Die erste war ein Protein, das die äußere Hülle des Virus nachahmt und darauf ausgelegt ist, das Immunsystem darauf zu trainieren, den Feind zu erkennen. Die zweite war ein einzigartiges, genbasiertes Werkzeug: ein modifiziertes Adenovirus, ein gewöhnliches Erkältungsvirus, das so manipuliert wurde, dass es als „Lieferwagen“ fungiert. Dieser Lastwagen transportiert die genetischen Anweisungen für die äußere Hülle des Virus in die Zellen des Körpers. Entscheidend war, dass dieser Lastwagen so konstruiert war, dass er seine Fracht innerhalb der Zelle viele Male vervielfältigen konnte, um eine riesige Menge des viralen Proteins zu erzeugen, aber er war deaktiviert, sodass er sich nicht auf andere Zellen ausbreiten oder eine tatsächliche Infektion verursachen konnte. Dieses „Ein-Zyklus“-Design ermöglichte es dem Impfstoff, eine massive Immunreaktion zu erzeugen, ohne die Sicherheitsrisiken eines voll replizierenden Virus.

Die Forscher teilten die Affen in Gruppen ein und gaben ihnen dieselbe Kombination dieser zwei Impfstoffteile, änderten jedoch den Weg der Verabreichung für den genbasierten Lastwagen. Eine Gruppe erhielt den Lastwagen durch eine Standardinjektion in den Armmuskel. Eine andere Gruppe erhielt ihn als Flüssigkeitsspray in die Nase. Die dritte Gruppe erhielt ihn durch eine direkte Injektion in die Vaginalwand, genau an der Stelle, an der das Virus später versuchen würde einzudringen. Alle Gruppen erhielten die Proteinkomponente durch eine Muskelinjektion, da dies zum Zeitpunkt der Studie die einzige Methode war, die für dieses spezifische Protein funktionierte. Die Affen wurden über mehrere Monate hinweg viermal geimpft, wobei die Forscher die viralen Lastwagen jedes Mal sorgfältig mit einer Schutzschicht umhüllten, um sicherzustellen, dass das Immunsystem sie als neue Ziele erkennt und nicht als „alte Freunde“ abtut.

Nachdem die Impfserie abgeschlossen war, warteten die Forscher sehr lange – mehr als anderthalb Jahre –, um zu sehen, ob der Schutz anhalten würde. Dann begannen sie mit einem strengen Test. Sie setzten die Affen über zehn Wochen hinweg jede Woche einmal dem Virus durch die Vagina aus. Diese wiederholte Konfrontation spiegelte reale Szenarien wider, in denen eine Person mehrmals dem Virus ausgesetzt sein könnte. Die Ergebnisse waren frappierend. Jeder Affe in der Kontrollgruppe und jeder Affe, der den Impfstoff über den Armmuskel erhalten hatte, infizierte sich innerhalb der ersten zehn Expositionen. Die Affen, die das Spray in die Nase erhalten hatten, schnitten nicht besser ab; die meisten von ihnen infizierten sich ebenfalls schnell. Doch die Gruppe, die den genbasierten Impfstoff direkt in die Vaginalwand erhalten hatte, erzählte eine andere Geschichte. Die Hälfte dieser Affen widerstand allen zehn Versuchen, sie zu infizieren. Selbst bei denen, die sich schließlich doch infizierten, waren die Viruslevel im Blut niedriger als in den anderen Gruppen.

Die Studie legt nahe, dass der Ort des Impfstoffs wichtiger ist als die Art des Impfstoffs selbst. Während die Affen, die den Impfstoff in den Muskel injiziert bekamen, starke Immunsignale in ihrem Blut entwickelten, reichten diese Signale nicht aus, um das Virus an der „Vaginaltür“ zu stoppen. Die Affen, die den Impfstoff direkt an der Infektionsstelle erhalten hatten, bauten eine lokalisierte Verteidigung auf, die weita viel effektiver darin war, das Virus zu blockieren. Dieser Befund stellt die Annahme infrage, dass eine starke Immunreaktion im Blut ausreichend ist, um vor sexuell übertragbaren Infektionen zu schützen. Er deutet darauf hin, dass das Immunsystem, um das Virus am Tor zu stoppen, direkt am Tor selbst trainiert werden muss. Die Forscher merkten an, dass diese Methode der direkten Injektion in der Studie gut funktionierte, für Menschen jedoch keine praktikable Lösung darstellt, da die Injektion eines Impfstoffs in die Vaginalwand keine praktikable Routine für die allgemeine Bevölkerung ist. Der wahre Wert der Entdeckung liegt darin, dass sie beweist, dass Schleimhautbarrieren verstärkt werden können, was darauf hindeutet, dass zukünftige Impfstoffe neue Wege finden müssen, um ihre Botschaft an die spezifischen Gewebe zu senden, an denen das Virus angreift, anstatt sich ausschließlich auf die Standard-Muskelinjektion zu verlassen.