Comparison of Systemic and Mucosal Synchronous Immunization with Replicating Single-cycle Adenoviruses and SOSIP Protein HIV-1 Vaccines

大多数人类免疫缺陷病毒（HIV）感染都始于人体柔软、潮湿的入口处：阴道壁、直肠、口腔或鼻腔。在这些黏膜表面，对抗病毒的战斗始于极少量的入侵者，有时仅仅是一个微小的颗粒。如果一种疫苗能在病毒试图穿越屏障的那一刻就将其拦截，或许就能防止感染真正扎根。几十年来，科学家们一直试图研发能实现这种效果的疫苗，但标准的注射方式——将针头深刺入肌肉——往往无法在这些特定的入口点建立起足够强大的防御屏障。虽然肌肉注射会将免疫信号发送到全身，但它们并不总能教会免疫系统如何有效地守卫这些黏膜大门。这留下了一个关键的保护缺口，促使研究人员提出了一个简单却困难的问题：疫苗注射的位置是否重要？

来自梅奥医学中心及其他机构的一个科学家团队决定通过在恒河猕猴（一种常用于研究人类疾病的猴类）身上测试一种新策略来回答这个问题。他们想看看，将疫苗直接输送到病毒进入身体的部位，是否能比标准的肌肉注射提供更好的保护。为此，他们使用了两种不同类型的疫苗组分。第一种是模拟病毒外壳的蛋白质，旨在训练免疫系统识别敌人。第二种是一种独特的基因工具：一种经过改造的腺病毒（一种常见的感冒病毒），它被设计用来充当“运输卡车”。这辆卡车负责将病毒外壳的遗传指令运送到人体细胞内。至关重要的是，这辆卡车被设计为能在细胞内多次复制其携带的货物，以产生大量的病毒蛋白，但它已被禁用，无法扩散到其他细胞或导致真正的感染。这种“单周期”设计使疫苗能够在没有完全复制病毒的安全风险的情况下，产生大规模的免疫反应。

研究人员将猴子分为几组，并给予它们相同的两种疫苗组分组合，但改变了基因型“卡车”的递送途径。一组通过手臂肌肉进行标准注射；另一组通过鼻腔喷雾的方式接收；第三组则通过直接注射到阴道壁的方式接收，而那里正是病毒日后试图进入的地方。所有组别的猴子都通过肌肉注射接受了蛋白质组分，因为在当时，那是已知唯一能让该特定蛋白质发挥作用的方法。这些猴子在几个月内接受了四次疫苗接种，研究人员在每次接种时都仔细地为这些“病毒卡车”包裹了一层保护性涂层，以确保免疫系统将其识别为新的目标，而不是将其视为“老熟人”而忽略。

在疫苗接种系列完成后，研究人员等待了很长时间——超过一年半——以观察这种保护力是否持久。随后，他们开始了一项严格的测试。他们每周通过阴道暴露一次病毒，连续进行十周。这种重复挑战模拟了现实世界中人们可能多次接触病毒的情景。结果令人震惊。对照组中的每一只猴子以及每一只接受手臂肌肉注射的猴子，都在前十次暴露内被感染了。通过鼻腔喷雾接收疫苗的猴子表现也不遑多让，其中大多数也很快被感染。然而，那组通过阴道壁直接注射基因疫苗的猴子却讲述了一个不同的故事。这些猴子中有半数成功抵御了全部十次感染尝试。即使在最终感染的猴子中，它们血液中的病毒水平也低于其他组别。

这项研究表明，疫苗的位置比疫苗本身的类型更为重要。虽然通过肌肉注射的猴子在血液中产生了强烈的免疫信号，但这些信号不足以在阴道门口阻挡病毒。那些直接在感染部位接受疫苗注射的猴子建立了局部防御，这种防御在阻断病毒方面有效得多。这一发现挑战了“血液中存在强烈的免疫反应足以应对性传播感染”的假设。它表明，若要从大门处拦截病毒，免疫系统可能需要在大门本身进行训练。研究人员指出，虽然这种直接注射法在研究中效果良好，但对于人类来说并不是一种实际的解决方案，因为向阴道壁注射疫苗并不符合普通大众的常规操作。这项发现的真正价值在于证明了黏膜屏障是可以加固的，这暗示未来的疫苗必须找到新的方法，将信息传递到病毒袭击的特定组织，而不是仅仅依赖于标准的肌肉注射。